Homeアミノ酸とタンパク质の「合成と分解」
ー细胞の中で何が起こっているのか、秘密を探るー
病态制御学讲座
獣医衛生学分野 助教
渋谷 周作 先生
専门分野：细胞生物学
経歴：
2003 年3月 東京大学農学部 獣医学専修 卒業
2008 年8月 ノースカロライナ大学チャペルヒル校 Department of Biology 修了
2008 年8月 博士(Ph.D in Biology)(ノースカロライナ大学) 取得
2008年9月?2010年3月 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業研究員(京都大学再生医科学研究所)
2010年4月?2012年3月 日本学術振興会 特別研究員SPD(京都大学再生医科学研究所)
2012年4月?平成2015年3月 大阪大学大学院 生命機能研究科／医学系研究科 助教
2015年4月? 山口大学共同獣医学部 病态制御学讲座 獣医衛生学分野 助教
今まで取り組んできた研究 ー アミノ酸の代謝メカニズム
私が现在取り组んでいる研究は、细胞内で行われているタンパク质の合成と分解に関するものです。栄养としてのタンパク质は、炭水化物?脂质とともに3大栄养素として重要だとよく言われます。食物中のタンパク质は私たちの体に取り込まれた后、その大部分が「アミノ酸」という、タンパク质の构成単位である物质に分解されてから吸収され、体中の细胞隅々にまで行き渡ります。细胞の周りにアミノ酸がたくさん存在する时、つまり栄养が豊富な状态の时に、细胞は积极的にアミノ酸をタンパク质へと合成するという合理的な応答をするのですが、その际に活跃するのが细胞内にある「尘罢翱搁颁1」という分子复合体です。ややこしいと思われるかもしれませんが、タンパク质合成を制御するこの尘罢翱搁颁1自体も、アミノ酸から再构成されたタンパク质の一つです。尘罢翱搁颁1は、アミノ酸が豊富な时にそれを感知してタンパク质合成装置を活性化させるので、上のような合理的な细胞応答を起こすことができます。
アミノ酸が尘罢翱搁颁1を活性化することは以前から知られていた事でしたが、どのようなメカニズムでそうなるのかは明らかにされていませんでした。しかし、2008年顷からの一连の研究报告で、アミノ酸が细胞内の「リソソーム」という器官に入った时に尘罢翱搁颁1を活性化させることが明らかになりました。つまり、リソソームにアミノ酸センサーや、尘罢翱搁颁1活性化に必要な分子群が存在することが発见されたのです。では、アミノ酸はどのような経路でリソソームの中に取り込まれていくのでしょうか？
我々は今回、この経路の1つを解明しました。
画像：エンドサイトーシスによる尘罢翱搁颁1活性化の模式図
アミノ酸はそのままの状态では细胞膜を上手く通り抜けることができません。昔から言われていたのは、细胞膜にある「トランスポーター」という、タンパク质で出来た穴を通って细胞の中に入ってくるという説です。また他にも、「エンドサイトーシス」とよばれる経路が存在します（上図）。エンドーシスにおいては、まず细胞膜に局所的な陥没が起こり、その后、陥没した部分が细胞膜から切り离されて、袋のような形で细胞の内部に取り込まれます。そしてこの袋とリソソームが融合するという経路をたどります。エンドサイトーシス自体は昔からよく知られていますが、私はアミノ酸の取り込みに関して、トランスポーターを利用する経路だけでなく、このエンドサイトーシスを用いた経路を使っているのではないかと考え、それを実験的に示すことに成功しました。エンドサイトーシスが起こる际に、陥没した细胞膜の部分に「ダイナミン」と呼ばれるタンパク质が、袋の口を缔めるようにリング状にまとわりついてくるのですが、このダイナミンを阻害するとリソソームでの尘罢翱搁颁1活性化が起こらなくなったのです（上図）。
このように、エンドサイトーシスを阻害すると尘罢翱搁颁1が不活化されることが分かったのですが、この结果として、タンパク质合成が抑制されることと同时に、「オートファジー」という细胞内分解装置が活性化されると予想されます。オートファジーを制御している主要因子が尘罢翱搁颁1だからです。普段、细胞周辺にアミノ酸が存在するときには、尘罢翱搁颁1は活性化されてオートファジーを抑制し続けています。逆に、细胞周辺のアミノ酸が无くなってくると尘罢翱搁颁1の活性が弱まり、オートファジーは抑制が外れて活発になります。したがって、アミノ酸欠乏时には「オートファジーで自分のタンパク质を壊してアミノ酸を供给する」という补偿机构が働きます。スクラップ＆ビルド方式で、新たなタンパク质合成のためのアミノ酸を确保するのです。
しかし、アミノ酸欠乏时とは违って、エンドサイトーシス阻害时に起こる尘罢翱搁颁1抑制の场合、补偿机构としてのオートファジーが活性化されてもおかしくないのに、逆に抑制されていました。これは一见理屈に合わないのですが、过去の研究报告では、オートファジー活性を保つのにエンドサイトーシスが必要だと言う报告があり、この因果関係自体はすでに知られていたことではあります。いずれにしろ、エンドサイトーシス阻害剤がアミノ酸の供给経路を、エンドサイトーシスを介した外からの経路も、オートファジーを介した内からの経路も両方同时に絶ってしまう、强力な栄养利用阻害剤として作用するということが分かりました。
今后の展望
エンドサイトーシスが尘罢翱搁颁1を活性化している経路だと分かったことを踏まえて、今后は薬剤などでエンドサイトーシスを止めた时に细胞の中で何か起こるのか、もう少し详しく调べていきたいと考えています。
エンドサイトーシスを抑制することで尘罢翱搁颁1の活性化を抑えることができ、さらに细胞内への栄养取り込みと细胞内での栄养素生成も抑制できます。エンドサイトーシス阻害剤を用いて、栄养が豊富にある状态でも细胞の栄养利用を适度に抑えることができれば、过剰な栄养摂取に起因する肥満や、それに付随する生活习惯病の予防薬?治疗薬の开発につながる可能性もあるのではないかと期待しています。また、がんや老化に尘罢翱搁颁1が関係していることが知られています。例えば、がん细胞では尘罢翱搁颁1の活性が过剰になる遗伝子変异が多く见つかります。一方、食事から得るカロリーを抑えると老化が抑制されるという报告がありますが、尘罢翱搁颁1の抑制剤の投与でも同様に老化抑制が起こることが知られています。がんや老化に対して、エンドサイトーシスが有効なターゲットになるかも知れません。
食事や栄养は我々の生活を根本から支える、生きる上で必要な基本要素です。この基本要素に関连する身体や细胞の机能を解明していきたいと考えています。
現在に至るまで ―
「自分の体の中で何が起こっているのか？」を明らかにしたい
私自身は、小学生の顷から漠然と研究者になりたいと考えていました。高校生になって「自分の体の中の、见えないところで何か起こっているのか知りたい」という思いを持ち、生物を学ぶことができる学部を希望しました。そして、生物の全体像がつかめるのでないかという期待を持って獣医学科に进学しました。学部卒业后にはアメリカに大学院留学しました。これから研究する上で英语が必要になると考え、今から身に着けておくべきだと感じたのが大きな理由の１つでした。実际には、留学先では実験作业をしている时间と、アパートと実験室との往復で年月が过ぎていき、英语を话す机会は十分ではなかった気がします。しかし、さすがに5年间も滞在したので、研究においては英语をある程度使えるようにはなりました。
学生へのメッセージ
私が研究をしてきた中で特に楽しさを感じたのは、実験で顕微镜を覗いていた时です。顕微镜を覗くと、肉眼では见えない世界を垣间见る事が出来ます。自分が初めて発见したと思われる现象を目にした瞬间は特别で、忘れ难い経験です。このような瞬间があるからこそ仕事を続けたくなるのだと思います。今も私は自分の兴味に従って研究に取り组むことが出来ており、とても幸せなことだと感じています。なにより、未知の领域に踏み込み、既知の领域を広げていくという壮大な作业に、微力ながら関われることは素晴らしいことだと思います。
画像：培养细胞（293罢细胞）における尘罢翱搁颁1の局在観察
エンドサイトーシス阻害剤を用いると、尘罢翱搁颁1（緑色）はリソソームから外れて细胞全体に散らばるが、リソソームに繋ぎ止める分子である搁补驳（赤色）を遗伝子导入した细胞においては、リソソーム様の点状の构造に集积した。青色は细胞核。
学生の皆さんに伝えたいのは、自分が兴味を持てたものがあれば大切にし、是非それを轴足にして、生产的な活动を続けてほしいということです。自分の生活の中心に据えたくなるほど兴味が持てるものというのは、そう频繁に见つかるものではないと思います。自分が兴味を持てて、これは追い求めるに値すると思ったことを、纳得行くまでやってみることが重要ではないでしょうか。
取材担当：谷 綺音 (広島大学 総合科学研究科 博士課程後期1年)
