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第5回　大段　秀樹　教授 （大学院医歯薬学総合研究科）

肝移植後のがんの再発を予防する新たな試み— 制がん免疫療法 —

大段秀樹

大学院医歯薬学総合研究科 創生医科学専攻 （おおだん ひでき）教授

に聞きました。（2008.9.3 学長室広報グループ）

 

◇広岛大学大学院医歯薬学総合研究科先进医疗开発科学讲座（旧第二外科学）のウェブサイトは

11月3日（水）から4日未明にかけて、広岛大学病院において50歳代男性に対し脳死肝移植が行われました。手术は无事终了いたしました。中国?四国地区の脳死肝移植は3例目で広岛県内では初めてです。（2010.11.9）

移植手术チームの大段教授らの记者会见の様子はこちら

 

研究の概要

広島大学卒業後、医学部旧第二外科学講座に入局し、一般外科学、腎臓移植や肝臓移植などの臓器移植と肝臓外科を専攻。主として肝臓移植の臨床と研究を専門にしてきましたが、大学院修了後留学した米国ハーバード大学/Massachusetts General Hospitalにおいても、大学院時代から始めていた移植免疫の研究に従事。例えば、肝疾患に対し外科的治療を行う場合、血行動態?代謝の恒常性や生体防御機構への侵襲を的確に把握し、術式選択や周術管理を実践する必要があるという考えから、肝臓外科領域で遭遇する病態を細胞?分子レベルで解析。

   

「沉黙の肝臓」と呼ばれています

「肝心かなめ」という言叶もあるように、肝臓は、ヒトの体になくてはならない必须の臓器です。その働きは500以上あると言われていて、人工的に肝臓の机能をもった工场をつくるとすると东京23区の広さになる言われるほど様々な働きをしているそうですが、代表的なものは、代谢、栄养分の贮蓄、解毒の叁つ。
正常な肝臓は70％を切除することが可能で、残りの30％が、手术后2週间で2倍、半年で元の大きさの约90％の大きさまで回復。つまり肝臓には70％の余力があると教授は言います。このように、肝臓は再生能力が旺盛で余力（肝予备能）を持った臓器ですが、慢性肝炎、肝硬変と进行していくと、この余力が少なくなります。しかも症状は殆ど出ません。余力がゼロになってはじめて、黄疸、腹水、脳症などの症状が现れてくるので、肝臓は「沉黙の臓器」と言われているのだとか。

   

「原因がわかっているのに治せない」のは悔しい

わが国の死亡原因の１位は悪性肿疡によるもので、そのうち肝臓がんによる死亡者数は年间3万人を超え、悪性肿疡の第3位（男性）、第4位（女性）となっています。例えば胃がんなどは、発生原因が明らかではありません。ところが、「肝臓がんは、その殆どが叠型や颁型のウイルス性肝炎によるものと原因が分かっているのです。原因が分かっているのに治せないというのは悔しいですよね。」と教授は言います。症状のない持続感染者（キャリア）を含む、日本における叠型ウイルス性肝炎および颁型ウイルス性肝炎の推定患者数は350万人です。肝炎は症状が进行すると慢性肝炎や肝硬変となり、これら慢性肝疾患の人に肝臓がんが多く発生します。原因となる肝炎を根治することができれば、肝臓がんを抑制することが可能になるのですと力説します。

「悔しいですよね」と大段教授

肝臓移植には问题がたくさん

肝臓がんに対する治疗法には、外科的切除、経皮的局所治疗（注1）、肝动脉塞栓术（注2）などがありますが、患者さん个々の肝予备能に応じた治疗法を选択することが重要です。
しかし、肝臓がんは非代償性肝硬変（壊された肝細胞が多く、残された肝細胞では、体が必要としている仕事 が十分にできなくなった状態）に合併する場合が多く、肝予備能が低下した症例では、制がん治療をすることで、却って肝硬変を誘発する危険を伴うのだとか。この場合、肝臓移植が唯一の根治治療となるのですが、進行肝臓がんの場合は、移植後のがんの再発が懸念されるそうです。

(注1) 腹部超音波でがんを観察しながら、がんに針を刺してアルコールを注入して組織を変成させる治療（ＰＥＩＴ）や、電気の熱（ラジオ波）でがんを焼灼する治療（ＲＡＦ）。

(注2) がん細胞に栄養を送っている血管(動脈)を詰めて、兵糧攻めでがん細胞を殺す治療。抗がん剤投与も含みます。

 

肝臓由来のＮＫ细胞は质量ともに优等生

肝臓がんに対する肝臓移植后には、がんの再発が起こる场合があり、全世界で予防法の确立が望まれていると教授は言います。以前から、研究者の间では、マウスの肝臓にはＮＫ细胞が多量に含まれていることは知られていましたが、ヒトの肝臓にもＮＫ细胞が多く含まれているかどうかはまでは分かりませんでした。ドナー（提供者）から摘出した肝臓は、移植前に、臓器保存液で肝臓内の血液の洗浄（臓器灌流）を行いますが、大段教授らの移植グループは、回収した灌流液を分析し、多量のＮＫ细胞が含まれていることを确认。伦理委员会の承认のもと、抽出したＮＫ细胞を细胞疗法室にてリンパ球に调整して培养し、手术3日目に、肝由来リンパ球をレシピエント（患者）に点滴で投与しました。14例の临床治疗では、现在まで、副作用もがんの再発も认められていないということです。

ヒトの肝臓から抽出したＮＫ细胞が、末梢血に由来するＮＫ细胞と异なり、强力な抗肿疡分子（抗肿疡分子(罢搁础滨尝)：健常な细胞には影响せず肿疡细胞のみを伤害する分子）を诱导できることを确认。これは、浅原利正前教授（现学长）が研究环境を整备し、生体肝移植手术の症例を积み重ねてきた実绩によるものです。地道な基础研究と临床の融合がもたらした成果が花开いたことが証明された瞬间でした。そして、灌流液から无菌操作でＮＫ细胞を効率よく回収するシステムの开発につながりました。この间约5年。教授は、基础研究をこつこつやるのが好きな研究者や医师、ベッドサイドで患者に寄り添うことが好きな医师、それぞれが得意分野で最善をつくし、结果として、见事なハーモニーが集団としての机能を果たし、优等生细胞の発见につながったと振り返ります。

患者さんが学会発表用にと描いてくれたイラスト

临床治疗経过

脇役が主役になるＸデーは？

また、このＮＫ细胞には移植后のＣ型肝炎ウイルスの増殖を抑制する効果もあることが分かり、现在、Ｃ型肝炎の再発を予防する细胞疗法の研究が进められています（特许取得済み）。「肝臓がん患者のうち70％强がＣ型肝炎を合併しています。颁型肝炎から重度の肝硬変を合併した肝臓がんに対し、肝臓移植が延命に果たした役割は大きいものの、肝移植后の颁型肝炎再発は避けられず、他の疾患で肝移植をした场合に比べ、长期予后が悪くなっています。拒絶反応などを予防するために行う免疫抑制疗法も、颁型肝炎ウイルスの复製を増长し、肝炎が憎悪することが指摘されています。」このように语る教授ですが、表情は明るく、Ｃ型肝炎患者への朗报が近いことを予感させてくれます。

   

世界をリードする研究成果を地域连携と人材養成に生かしたい

(1)国际レベルを目指したトランスレーショナルリサーチ（注3）を通じて基础研究を临床応用し、これを地域医疗に速やかに还元すること。(2)そして、これらの活动を础として外科学の魅力を伝え、现状の知识や技术に満足せず、より安全で効果の期待できる医疗の実践を目指す人材の育成を当面の目标に掲げる大段教授。新たな问题提起と情报の収集を怠ることなく、医疗の质の向上を目指して、関连施设间の相互交流を积极的に行いつつ、现実的で方向性のある诊疗?研究活动を継続するため努力を惜しまないと固い决意を语ります。
しかし、「殊更特別なことをするのではなく、世界をリードする研究を続けていれば、その成果は医療を通して地域の方々に還元できるし、優秀な研究者も集まってきます。5月30日から開催されたアメリカ移植学会で発表した研究論文は、what’s hot（学会の中で話題となった研究発表に与えられる名誉）の一つに選ばれ、マイアミ大学から臨床導入したいとの共同研究の申し入れもありました。」と自然体の教授。近く医師を派遣する予定となっているのだそうです。

(注3) 基礎研究で見いだされた新しい発見を臨床に役立てる（次世代の革新的診断?治療法を開発する）ことを目的にチームで行う研究。

日本外科学会（2008.5.15）とアメリカ移植学会（2008.5.30?6.4）で発表した讲演の関连论文

こーひーぶれいく ?ナチュラルキラー細胞って？?

「生まれついての杀し屋」という意味のナチュラルキラー（狈碍）细胞。最近よく耳にしますが、リンパ球全体の15?20％を占めるとみられています。リンパ球の他の免疫细胞であるＴ细胞(70?80％)やＢ细胞（5?10％）のように抗原で刺激されて働くのではなく、常に体内をパトロールし、がん细胞やインフルエンザなど、ウイルスに感染した细胞を见つけると、命令がなくても単独で敌を杀す细胞です。健康な人でも毎日たくさんのがん细胞が生まれていますが、ＮＫ细胞など免疫机能が正常であれば、すぐにがんになることはないそうです。ところが、このＮＫ细胞の活性化は15歳前后をピークに加齢とともに减少していくとか。禁烟、适度の饮酒、质の良い充分な睡眠、适度な运动、バンランスのよい食事、ストレスを贮めないなど、健康に良いと言われることをしていれば、ＮＫ细胞の活性を高めることができるようで、中でも「笑う」という行為は、免疫机能活性化に、より効果があると言われています。「笑い」は心を癒すだけでなく、体にも良かったんですね。

あとがき

今回取材をお愿いしたのは、新闻报道やＴＶニュースで既にご存じのように、8月30日から31日にかけて10时间を超える膵肾同时移植手术の执刀をされたばかりの大段先生でした。先生は、国立病院机构东京医疗センターにおける臓器（膵臓と肾臓）摘出手术、飞行机とタクシーを乗り継いでの臓器の运搬、移植手术の执刀、记者会见、患者の术后管理と、极度の紧张状态が长时间要求されるタフなスケジュールの中、疲労は极度に达していると思われました。电话や呼び出しで途中何度も取材が中断しなければ、紧张状态が今も続いているということを忘れてしまうほど、终始にこやかに取材に応じてくださいました。広岛大学病院は、平成11年2月18日に脳死下膵臓移植、膵肾同时移植の実施施设として认定され、现在も、中国地区では本院が唯一の认定施设となっております。国内の脳死移植は今回で74例目、膵肾同时移植は国内で38例目。わが国でも1997年臓器移植法が施行されましたが、生体移植が大部分で、欧米に比べると、脳死者からの臓器移植が一般的とはいえない状况です。今回の脳死者からの膵肾同时移植手术は、そのような中、中国?四国地区で行われた初めてのケースでした。先生、お忙しい中ありがとうございました。(翱)


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