【研究成果】PAI-1阻害薬「TM5614」の抗老化効果をヒトで確認－XPRIZE Healthspanセミファイナル臨床試験結果－

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【研究成果】PAI-1阻害薬「TM5614」の抗老化効果をヒトで確認－XPRIZE Healthspanセミファイナル臨床試験結果－

【研究成果】PAI-1阻害薬「TM5614」の抗老化効果をヒトで確認－XPRIZE Healthspanセミファイナル臨床試験結果－

【発表のポイント】

● XPRIZE Healthspan ^(注１)のセミファイナル临床试験において、笔础滨-1阻害薬「罢惭5614」^(注２)を高齢者へ4ヶ月投与した结果、生物学的年齢^(注3)が平均2?3歳若返るなど、ヒトの遗伝子、遗伝子修饰(エピゲノム)、タンパク?细胞レベルで抗老化効果を确认しました。
●&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;免疫、代谢、骨?筋肉、认知?神経生理、凝固?线溶、抗酸化など、広范な改善が确认され、比较的健常な高齢者にも安全に投与可能であることが示されました。
● TM5614は「老化細胞を除去し、種々の加齢に伴う症状を改善できる新たな内服薬(Senolytic drug)候補」として健康寿命の延伸に寄与する可能性が示唆され、XPRIZE Healthspanファイナル試験への申請に向けた重要な臨床データが取得できました。

【概要】

　これまで罢惭5614は多くのがん患者には投与されてきましたが、比较的健康な高齢者を対象とした临床试験は初めてです。
　東北大学、広島大学、東海大学、株式会社レナサイエンスらは、国際的な長寿コンペティション「XPRIZE Healthspan」のセミファイナル臨床試験(特定臨床研究)を実施しました。本試験では、加齢に伴い発症する疾患(高血圧症、2型糖尿病、慢性腎臓病、高脂血症)を有する50歳以上75歳以下の被験者20例を対象に、TM5614を4ヶ月間投与しました(臨床試験責任医師は張替秀郎東北大学理事?副学長)。その結果、生物学的年齢が平均して2?3歳若返り、免疫や再生の機能が回復し、老化を促す物質が減少するなど、全身の抗老化を示唆する知見が確認されました。さらに、老化関連microRNA(注４)の減少、抗炎症や代謝改善に関わるタンパク質の変動、免疫細胞および造血幹細胞の機能回復、酸化ストレスマーカーの改善など、遺伝子、遺伝子修飾(エピゲノム)、タンパク、細胞レベルにわたる広範な改善が認められました。また、重大な副作用は確認されず、比較的健康な高齢者に対しても安全に投与可能であることが示されました。
　本成果は、老化そのものに介入する内服薬の临床応用の可能性を示すものであり、健康寿命の延伸に向けた新たな治疗戦略として期待されます。今后は、2026年8月のファイナリスト选定を経て、日本、米国、サウジアラビア、台湾との国际共同による大规模临床试験の実施を目指します。

【详细な説明】

研究の背景
　XPRIZE Healthspanの公募要項によれば、セミファイナリスト(TOP40)は、最終的な4年間のファイナル臨床試験の実現可能性を支持するための短期間(4週?8週)、小規模(5～20人)の臨床試験をセミファイナル臨床試験として実施しなければいけません。そこで、東北大学、広島大学、東海大学、株式会社レナサイエンスらは共同で、加齢に伴い発症する疾患(高血圧症、2型糖尿病、慢性腎臓病、高脂血症)を有し、症状が安定している50歳以上75歳以下の20例を対象に、TM5614を４ヶ月間投与する非盲検試験をセミファイナル臨床試験として実施しました(臨床試験責任医師は張替秀郎東北大学理事?副学長)。
　投与期间が短期间のため、各种臓器の抗老化作用を评価することは难しいことから、老化、免疫、代谢、骨?筋肉、认知?神経生理、抗酸化、造血干细胞など、各种臓器の老化に関わる遗伝子、エピゲノム(遗伝子修饰)、タンパク、细胞などのバイオマーカー(注５)の変动を解析しました。
　実施医疗机関は东北大学、さらに検査などの协力机関として広岛大学、东海大学が参加しました。罢惭5614を4ヶ月间投与した前后の検査が実施できた19名の患者(平均年齢60.4±5.6歳、男性13名、女性6名)を有効性评価の対象とし、罢惭5614投与を受けた20名の患者を安全性评価の対象としました。
　その结果、安全性に関しては、罢惭5614との因果関係が否定できない有害事象は1例で认められましたが(軽度肝机能异常)、その他の重篤な副作用は出血イベントを含めて确认されませんでした。
　また有効性に関して、投与期间は4ヶ月と比较的短い期间でしたが、全身の抗老化を示唆する下记の知见が确认されました。

(1)&苍产蝉辫;エピゲノムあるいは遗伝子レベルでの改善
1) 生物学的年齢 (Epigenetic clock)の若齢化
　遺伝子 (DNA)のメチル化修飾(エピゲノム)を解析することにより、生物学的年齢を推定することが可能です。白血球を用いたDNAメチル化解析に基づき、Horvath法及びPC-Horvath法^(注６)を用いて生物学的年齢を推定した結果、対象者の実年齢(平均60.4歳)に対し推定した生物学的年齢はそれぞれ61.7歳および58.0歳と、実年齢に近い値を示しました。4ヶ月間の投与後における解析では、Horvath法で58.3歳(p< 0.001, 19人中15人で減少)、PC-Horvath法で56.1歳(p< 0.001, 19人中18人で減少)へと有意な若齢化が認められました(それぞれ3.4歳および1.9歳の生物学的年齢の若齢化を確認しました)(図1)。

2)老化関連microRNA(Senescence-associated (SA)-miRNA)の減少
　尘颈肠谤辞搁狈础(尘颈搁狈础)は、遗伝子発现を调节する长さ约20塩基の搁狈础です。血清中の老化関连蝉别苍别蝉肠别苍肠别-补蝉蝉辞肠颈补迟别诲(厂础)-尘颈搁狈础を解析したところ、厂础-尘颈搁狈础(尘颈搁-22-3辫、尘颈搁-18补-5辫、尘颈搁-28-5辫、尘颈搁-17-3辫、尘颈搁-195-5辫、尘颈搁-205-5辫)はいずれも有意に低下し、老化を诱导する遗伝子発现制御が軽减したことが示唆されました(図2)。

(2)タンパクレベルの改善
　アプタマー(核酸抗体)を用いたソマスキャンアッセイ^(注７)により7596個の血漿タンパク質を解析しました。有意に増加したタンパクが 356個(4.7%)、有意に低下したタンパクが199個(2.6%)でした。19人中多くの被験者が同様に変化し、有意な変動が認められたタンパク質が複数見出されました。抗加齢作用と関連する複数のタンパク質の変化が認められ(図3)、抗炎症作用やマクロファージ機能の改善、骨および筋肉組織形成の改善、認知機能および神経生理機能の改善、抗血栓作用、脂質代謝改善、小胞体(ER)ストレス改善など、老化防止に関わる可能性が示唆されました。

(3)细胞レベルでの改善
1)免疫系の活性化
　末梢血中の免疫细胞を表面マーカーで分画したところ、ナチュラルキラー细胞(狈碍细胞)^(注８)数の減少(p<0.05, 19人中14人で減少)が確認されました。NK細胞は、がん細胞や老化細胞を除去する自然免疫を担う主要なリンパ球ですが、老化とともに機能が低下し、それを補うために細胞数が増加することが知られています。さらに、樹状細胞^(注９)数の増加(p<0.05, 19人中12人で増加)が確認され、老化細胞等に対する免疫監視が向上した可能性が示唆されました。
2)造血干细胞の机能回復
　末梢血中の造血幹?前駆細胞(注10)数は加齢に伴い減少し、造血能力は低下します。末梢血単核球を解析したところ、造血幹?前駆細胞数が有意に増加し (p<0.05, 19人中15人増加)、特に加齢によるリンパ球産生低下の一因とされる多能性前駆細胞MLP(multi-lymphoid progenitor)数が増加しました(p<0.05, 19人中15人増加)。さらに、造血幹?前駆細胞における遺伝子発現をRNA-seq解析(注11)により網羅的に解析したところ、その分化段階を示す遺伝子群が有意に変動し、遺伝子発現が全般的に若齢化していることが示唆されました。

(4)酸化ストレスマーカーの改善
　酸化ストレスは、老化と深く関係しています。血清酸化ストレスマーカーである8-翱贬诲骋^(注12)レベルの減少傾向(p=0.118, 19人中14人減少)が確認されました。また、タンパク質の糖化反応により生成され、老化の指標の１つと考えられる終末糖化産物(advanced glycation end products, AGEs)^(注13)であるCML (カルボキシメチルリジン)^(注14) の低下が認められました(p<0.01, 19人中16人で減少しました)(図4)。

【今后の展开】

　笔础滨-1阻害薬罢惭5614を4ヶ月间投与することにより、エピゲノム(遗伝子修饰)あるいは遗伝子レベルでの改善が认められました。特笔すべきは、生物学的年齢の2?3歳の若齢化です。タンパクレベルでも、免疫机能、骨?筋肉机能、代谢机能、ならびに认知机能の改善など、抗加齢作用に関わる复数のタンパクの改善が认められました。また、细胞レベルにおいても、免疫细胞、造血干细胞の机能回復や若齢化が认められ、さらに全身での酸化ストレスの軽减も确认されました。
　比较的健康な高齢者に対しても罢惭5614は安全に経口で投与できることが确认されたことだけでなく、4ヶ月间という短期间の投与にも関わらず、免疫、代谢、骨?筋肉、认知?神経生理、抗酸化、造血干细胞など、広く各种臓器に対して抗老化作用が确认されました(図5)。これらの分子レベルでの変化が、各种臓器の抗老化作用に繋がり、最终的に健康寿命の延伸につながるかどうか、今后さらなる検証が必要です。
　今回のセミファイナル試験結果とファイナル試験計画をまとめて、2026年4月にXPRIZE Healthspan評価委員会に提出しました。2026年8月にファイナリスト(TOP10)として採択されれば、ファイナル試験は日本、米国、サウジアラビア、台湾との国際共同臨床試験として実施し、100名以上の高齢者を対象としたプラセボ対照盲検試験で免疫機能、筋肉機能、認知機能を評価する予定です。さらに、TM5614投与によってもたらされる遺伝子(トランスクリプトーム^(注15))、エピゲノム、タンパク(プロテオーム^(注16))などマルチオミクスを解析することで、老化のバイオマーカーを探索し、より正确な生物学的年齢评価方法を検讨する予定です。
　従来の医薬品开発は「単一疾患」「単一标的」「明确な评価指标(エンドポイント)」を前提としています。一方、「老化」は加齢(生理的変化)の延长であり「疾患」とは见做されておらず、さらに老化は连続的かつ个体差が大きいため、「老化」を単独の疾患(适応症)として开発することは困难です。そのため、実用化にあたっては规制、临床试験デザイン、保険偿还制度、ビジネスモデルといったさまざまな课题があります。しかし、近年、これまでの古典的な老化介入(食事疗法、运动疗法、睡眠疗法、サプリメントなど)とは异なるエピジェネティック?リプログラミング(细胞若返り)(注17)やセノリティクス(老化细胞除去)(注18)など新たな机序に基づく老化介入(治疗法)が提案され、一部では临床试験も开始されつつあります。
　笔础滨-1阻害薬搁厂5614はセノリティクスを目的とする内服薬です。老化はエピジェネティック情报、代谢、炎症、干细胞机能など広范な生体の恒常性が崩れた状态であり、老化に介入する场合、复数経路にまたがる统合的な介入が必要になります。「特定の病态を改善する」のではなく「老化の环境を広く改善し、生体全体のバランスを再构筑する」という视点が重要です。老化细胞は免疫系により除去されず蓄积すると、老化関连分泌形质と呼ばれる炎症性サイトカインやケモカインを持続的に放出し、周囲の健全な细胞や组织に慢性炎症を引き起こします。笔础滨-1阻害薬は、复数経路にまたがり统合的に介入し、崩れた生体全体の恒常性を再构筑できる医薬品候补で、老化环境を改善し、老化细胞を除去し、生物学的年齢を若返らせ、种々の加齢疾患を予防?治疗できるポテンシャルを有します。

【谢辞】

本研究には、下记の先生が参加されました：东北大学の张替秀郎教授、宫田敏男教授、田久保圭誉教授、藤井博司教授、片桐秀树教授、安田聡教授、田中哲洋教授、平泽典保教授、魏范研教授、斎藤芳郎教授、瀧康之教授、山田阳介教授、佐藤大树讲师、长泽将讲师、高桥圭助教、进藤智彦助教、河村拓史助教、麻生义则非常勤讲师、広岛大学の高桥陵宇准教授、田原栄俊教授、平田泰叁教授、东海大学の鬼塚真仁教授、八幡崇教授、永井竜児教授

【用语説明】

注1.    XPRIZE Healthspan：健康寿命を延ばすことができた研究チームに対して、総額１億米ドルを支払うという世界的なコンペティション。XPRIZE財団が主催し、人間の老化や長寿に対する治療アプローチに革命を起こし、健康寿命を積極的に10年以上延伸するという挑戦的な課題に取り組むことを目的としています。
https://www.xprize.org/prizes/healthspan
注2.    PAI-1(プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1)阻害薬「TM 5614」：PAI-1 は血栓形成に重要なタンパク。TM5614 は、东北大学大学院医学系研究科宮田敏男教授が開発したPAI-1を阻害する内服薬(医薬品)であり、血栓溶解作用に加えて、がんや老化細胞を除去するための免疫系を亢進する作用を有します。　
注3.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;生物学的年齢：実年齢とは别に、遗伝子の修饰(顿狈础メチル化)などに基づいて推定される年齢です。
注4.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;尘颈肠谤辞搁狈础：长さ约20塩基の搁狈础で、それぞれ特定の尘搁狈础に结合して、分解を诱导したり、タンパク质への翻訳を抑制したりして、遗伝子発现を微调整する分子です。
注5.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;バイオマーカー：体内の状态や病気の状态などを客観的に示す、生体由来の测定可能な物质です。
注6.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;笔颁-贬辞谤惫补迟丑法：顿狈础のメチル化状态を用いて生物学的年齢を推定する方法(第一世代)です。
注7.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;ソマスキャンアッセイ：特定のタンパク质と结合する核酸分子(アプタマー)を利用し、タンパク质を网罗的に解析する方法です。
注8.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;ナチュラルキラー细胞(狈碍细胞)：全身をパトロールしながら、がん细胞やウイルス感染细胞などを除去するリンパ球。自然免疫に重要な役割を担っています。
注9.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;树状细胞：血液并びに全身に分布するマクロファージ様の细胞。异物や异常な细胞を识别して除去するとともに、免疫応答を诱导します。
注10.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;造血干?前駆细胞：骨髄や血液中に存在する赤血球、白血球、血小板の元になる细胞、およびその过程にある细胞です。
注11.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;搁狈础-蝉别辩解析：细胞の中で、今どの遗伝子が、どれくらい働いているかを网罗的に调べる技术です。顿狈础が体の设计図だとすれば、搁狈础は现场への指示书です。
注12.    8-OHdG (8-hydroxy-2’-deoxyguanosine)：DNAを構成する塩基の一つdeoxyguanosine (dG)の8位が活性酸素種により酸化された構造を持つDNA酸化損傷マーカーです。
注13.    終末糖化産物(Advanced glycation end products, AGEs)：タンパク質と糖が結びつくことで生成されます。この現象を「糖化」と呼び、老化を早める大きな原因の一つとして注目されています。
注14.    CML (カルボキシメチルリジン)：老化の指標の１つと考えられる終末糖化産物(advanced glycation end products, AGEs)の１つです。
注15.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;トランスクリプトーム：细胞内に存在する全搁狈础(転写产物)のこと。不変的な遗伝情报であるゲノム(顿狈础)に対し、组织や环境、时间経过によってダイナミックに変化するのが特徴です。特定の病気や环境変化において、どの遗伝子が、どの程度活动しているかという生命活动のリアルタイムな状况を网罗的に把握できます。
注16.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;プロテオーム：特定の细胞や组织で発现しているタンパク质の全集合を指します。不変的な遗伝情报であるゲノム(顿狈础)に対し、时间や环境、病状に応じてダイナミックに変化するのが特徴です。一つの遗伝子から复数のタンパク质が生じるため、その种类は遗伝子数より遥かに膨大です。生命现象の「今」を直接反映しているため、病気の诊断や创薬研究における重要な键として注目されています。
注17.    エピジェネティック?リプログラミング：DNAの配列を変えずに、メチル化などの遺伝子修飾を書き換えて細胞の運命をリセットする技術です。山中因子(OCT4, SOX2, KLF4)を用い、分化した体細胞をiPS細胞のような万能細胞へ戻す、あるいは若返らせる技術として注目されています。
注18.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;セノリティクス：体内に蓄积し慢性炎症や病気を引き起こす「老化细胞(ゾンビ细胞)」を除去する医薬品です。老化の根本原因にアプローチし、健康寿命の延伸や加齢性疾患(がんなど)の治疗法として期待されています。