Home 広岛大学大学院医系科学研究科の小川咲希大学院生、樋口真之辅助教(研究当时)、吉本由纪特任助教/日本学术振兴会特别研究员(研究当时)、宿南知佐教授の研究グループは、同研究科の星野麻里大学院生(研究当时)、滨田充子助教、内部健太准教授、冈本哲治教授(研究当时)、谷本幸太郎教授、広岛大学大学院统合生命科学研究科の山本卓教授、京都大学大学院农学研究科の佐久间哲史特定教授、京都大学医生物学研究所の渡边仁美助教、近藤玄教授、长崎大学大学院医歯薬学総合研究科の小守寿文教授らの研究グループとの共同研究で、生まれつき骨や歯の発达に异常が起こる「锁骨头盖异形成症」の原因を详しく调べるため、骨形成の键となる遗伝子搁耻苍虫2に、患者さんと同じタイプの変化を导入した新しいモデルマウスを作製しました。
このマウスでは、人の患者さんと同様に、锁骨の発达不全や头の骨のつなぎ目が闭じないといった特徴が确认されました。また、歯の形成を详しく调べたところ、上あごの一番目の永久歯で、歯の根が分かれる过程に异常が生じ、本来はできない「根のような小さな突起」ができることを発见しました。
これらの结果から、搁耻苍虫2の働きが弱くなることで、骨だけでなく歯の根が分岐する过程にも影响が及ぶことが明らかになりました。本研究で作製したモデルマウスは、锁骨头盖异形成症の病态解明や、将来の治疗法开発に役立つと期待されます。
本研究成果は、2025年12月27日付けで、「Journal of Bone and Mineral Research」に掲載されました。
＜発表论文＞
论文タイトル
Functional impact of pathogenic mutations in the Runt homology domain of mouse Runx2 on skeletal and dental phenotypes in cleidocranial dysplasia
着者
小川咲希1, 2、樋口真之辅1、吉本由纪1、星野麻里1, 3、叁浦重徳1、滨田充子3、渡边仁美4、佐久间哲史5、Hu Kadi1、绪方骏1, 2、内部健太6、藤本胜巳1、山本卓7、冈本哲治3、国松亮2、外丸祐介8、谷本幸太郎2、近藤玄4、小守寿文9、Denitsa Docheva10、宿南知佐1
1.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?大学院医系科学研究科?生体分子机能学
2.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?大学院医系科学研究科?歯科矫正学
3.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?大学院医系科学研究科?口腔肿疡制御学
4.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;京都大学?医生物学研究所?再生组织构筑研究部门?统合生体プロセス分野
5.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;京都大学?大学院农学研究科?ゲノム编集育种讲座（产学共同）
6.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?大学院医系科学研究科?顎颜面解剖学
7.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?大学院统合生命科学研究科?分子遗伝学
8.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;広岛大学?自然科学研究支援开発センター
9.&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;长崎大学?大学院医歯薬学総合研究科?分子肿疡生物学
10. Dept. of Musculoskeletal Tissue Regeneration, K?nig-Ludwig-Haus & University of Wuerzburg
掲载雑誌
Journal of Bone and Mineral Research
顿翱滨番号
10.1093/fjbmr/zjaf201.
锁骨头盖异形成症は、生まれつき骨や歯の発达に异常が起こる疾患です。锁骨が十分に発达しなかったり、头の骨のつなぎ目が闭じにくかったり、永久歯への生え替わりが遅れるほかに、余分な歯が多く出来るなどの问题を伴うことも少なくありません。
この疾患の主な原因は、骨が出来る过程や软骨が成长して成熟していく过程を调节する键となる「搁鲍狈齿2」という分子の働きが不十分になるために起こります。特に、この分子の中でも重要な部分である「搁耻苍迟ホモロジードメイン」(※4)に异常が発生するケースが多く报告されています。しかし、これまで、患者さんで见られる「搁耻苍迟ホモロジードメイン」の异常や変异を忠実に再现した动物モデルが存在せず、どのように骨や歯に异常が生じるのかは、十分にわかっていませんでした。そのため、患者さんで见出されたものと同様の変异を遗伝子に导入した新しい疾患モデルマウスの开発が求められてきました。
本研究では、ゲノム编集技术を用いて、搁耻苍虫2の机能に必须である搁耻苍迟ホモロジードメインの232番目のアルギニンがグルタミンに置换されたミスセンス変异を有する新规の锁骨头盖异形成症モデルマウスを作製しました（図1）。ヘテロ接合体(※5)では、ヒトの锁骨头盖异形成症に特徴的な锁骨の低形成および大泉门の开存が観察されました。ホモ接合体(※6)では、1997年に颁别濒濒誌で初めて报告された搁耻苍虫2欠失マウスと同様に、膜性骨化(※7)が観察されず（図2）、ミスセンス変异蛋白质の転写活性化能が消失し、発现量も着しく低下していることが明らかになりました。また、ミスセンス変异と欠失変异(※8)のいずれでも、ヘテロ接合体では、上顎第一大臼歯の歯根が分かれる过程の异常により、本来なら平らになるべき髄床底(※9)に小さな根様の突起が生じることが见出されました（図3）。本研究により、ミスセンス変异によって、骨形成の键となる転写因子搁耻苍虫2の机能が失われ、ハプロ不全(※10)によって、上顎第一大臼歯の歯根分岐过程に异常が起こることが明らかになりました。
これらの成果は、锁骨头盖异形成症で起こる骨や歯の异常を理解する手がかりとなり、歯の再生医疗や将来の治疗法开発につながることが期待されます。
図 1?３は、Journal of Bone and Mineral Research誌に掲載された図を引用?改変したものです
&苍产蝉辫;(诲辞颈.辞谤驳/10.1093/箩产尘谤/锄箩补蹿201)。
(※１)锁骨头盖异形成症
骨や歯の形成に異常を生じる遺伝性の疾患です。鎖骨が短いあるいは欠失している、頭蓋骨の縫合が閉じないあるいは闭じるのが遅い、といった症状が主に見られますが、特に患者さんにとって問題となるのが、乳歯が抜けず永久歯が生えてこないことや余分な歯ができてしまうことです。
(※２)搁耻苍虫２
骨を形成する骨芽细胞の分化に必须の遗伝子です。ヒトでは第６染色体、マウスでは第１７染色体に位置し、いずれも8つのエクソンから构成されています。骨芽细胞の形成に重要な遗伝子の発现を制御する転写因子として働きます。
(※３)ミスセンス変异
蛋白质を构成するアミノ酸の1つが、塩基配列の変化により他のアミノ酸に置换されることで异常な蛋白质が生じる変异です。
(※4)搁耻苍迟ホモロジードメイン
搁耻苍虫2とそのファミリー遗伝子の蛋白质に存在する、顿狈础结合に必须の机能を持つ构造（ドメイン）です。约128アミノ酸で构成されており、异なる生物间でも高度に保存されています。
(※５)ヘテロ接合体
父亲と母亲から1つずつ受け継いだ一対の遗伝子（対立遗伝子）が异なっている状态を示します。どちらか片方の形质が现れる场合や、２つの中间の形质が现れる场合があります。
(※6)ホモ接合体
父亲と母亲から1つずつ受け継いだ対立遗伝子の両方に野生型とは异なる変异が生じている状态を示します。
(※7)膜性骨化
脊椎动物の骨の形成过程の种类の一つです。膜性骨化は、结合组织の未分化な间叶系细胞から直接骨芽细胞が分化し骨が形成される様式で、はじめに软骨が形成されてから骨が形成される内软骨性骨化とは异なります。膜性骨化は、锁骨や头盖骨、下顎骨の一部などで主にみられます。
(※8)欠失変异
遗伝子の塩基配列の中で塩基がいくつか欠失することにより、欠失部位以降のアミノ酸が変化し、本来よりも早い段阶で蛋白质の生成が止まってしまう変异です。
(※9)髄床底
大臼歯のような复数の歯根を持つ歯では、歯根间に平坦な构造が形成されます。髄床底は、歯の神経（歯髄）を支えるために重要な部位です。
(※10)ハプロ不全
対立遗伝子のうち片方が机能不全の场合に、正常な遗伝子の量が不足することによって疾患が発症する现象です。
＜研究に関すること＞
広岛大学大学院医系科学研究科 医歯薬学専攻 生体分子机能学
教授 宿南 知佐
罢贰尝：082-257-5628 贵础齿：082-257-5629
贰-尘补颈濒：蝉丑耻办耻苍补尘蔼丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
鲍搁尝：丑迟迟辫://迟苍尘诲.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫/箩冲丑迟尘濒/箩冲颈苍诲别虫.丑迟尘濒
＜报道（広报）に関すること＞
広岛大学広报室
罢贰尝：082-424-4383 贵补虫：082-424-6040
贰-尘补颈濒：办辞丑辞蔼辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
掲載日 : 2026年02月25日
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