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ポイント
- 「胜者」のシナプスを强く育てる司令塔（シグナル）を解明。
- 「败者」を除去する分子（尘骋濒耻搁1）が、実は「胜者」の强化にも不可欠であることを発见。
- 一つのシグナルが「除去」と「强化」を使い分ける、脳の効率的な形成原理を提唱。
概要
北海道大学大学院医学研究院の山崎美和子准教授、帝京大学先端総合研究機構の狩野方伸特任教授（東京大学大学院医学系研究科 名誉教授）らを中心とする、北海道大学、帝京大学、東京大学、広島大学の研究グループは、運動学習や認知機能?社会性を担う小脳＊1の神経回路形成過程において、重要な神経接続を強化する仕組みを明らかにしました。
生まれた直后のマウスのプルキンエ细胞＊2は、5本以上の登上线维＊3とシナプス＊4を形成していますが、その后の1週间で1本の线维が选ばれて「胜者」となり、これ以外の线维（败者）は最终的に除去されます。これまでの研究では、この「胜者」が强化され、树状突起＊5の広い范囲へ支配を拡大する仕组みについてよく分かっていませんでした。
本研究では、マウスを用いた実験により、プルキンエ细胞に豊富に発现する1型代谢型グルタミン酸受容体（尘骋濒耻搁1）―プロテインキナーゼ颁γ（笔碍颁γ）に至る伝达経路が、「胜者」のシナプス机能と构造を强化し、树状突起へと配线を広げるために必须であることを解明しました。これまでに、このシグナル伝达経路は、不要な神経结合（败者）を除去するために必须であることが分かっていましたが、本研究により、必要な结合を强く育て上げ、胜者と败者の格差を増强する役割も併せ持つことが初めて明らかになりました。
なお、本研究成果は 2026 年 1月23日（金）公開のProceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America誌にオンライン掲載されました。
本研究で解明された尘骋濒耻搁1シグナルの役割。本研究により、尘骋濒耻搁1-笔碍颁γ経路は、选ばれた「胜者」线维のシナプス构造?机能の强化と、それに続く树状突起への支配领域の拡大に必须であることが明らかになった。これまでに知られていた「败者」の除去（シナプス刈り込み）に加え、选ばれた接続を强く育てるという「育成」の役割も併せ持つ。
背景
私たちの脳は、生まれた直后には未完成で、多くの神経细胞が过剰な接続を持っています。その后の発达过程で、必要な神経のつながりだけが选ばれて残され、不要な接続は消えていきます。この仕组みは「神経回路の精緻化」と呼ばれ、记忆や学习、运动の制御など、脳の高度な机能を支える基盘となります。生后间もない时期の小脳では、プルキンエ细胞に复数の登上线维が接続しますが、やがてその中から「胜者」となる1本の登上线维が选ばれ、他の线维（败者）は次第に排除されます。
本研究グループをはじめとする先行研究により、选ばれた「胜者」の选抜そのものには神経活动は不要であるものの、その后の支配领域の拡大や回路の完成には神経活动（シナプス伝达）が不可欠であり、その过程でシナプス机能と构造も大きく発达することが明らかになっていました。しかし、「具体的にどのような分子シグナルが働いて、この活动依存的な『胜者』の强化スイッチを入れているのか？」という核心的なメカニズムは未解明のままでした。一方で、尘骋濒耻搁1から笔碍颁γに至る细胞内シグナル伝达経路は、これまで「败者」を除去するためのスイッチとして知られていました。そこで本研究では、この経路が「胜者」の运命にも関与しているのではないかと考え、検証を行いました。
研究手法
本研究では、尘骋濒耻搁1や笔碍颁γを欠损させた全身性の遗伝子改変マウス、及びプルキンエ细胞特异的に尘骋濒耻搁1机能を抑制したマウスを用いて、生后発达期の小脳神経回路を机能と形态の両面から详细に解析しました。
机能解析としては、电気生理学的手法により、登上线维からプルキンエ细胞へのシナプス伝达の强さや、シナプス可塑性＊6（尝罢笔：长期増强＊7）を测定しました。
また、形态解析では、以下の叁つの点を调べました。
?支配領域： 神経トレーサーで「勝者」登上線維を可視化し、樹状突起上の広い領域に進展しているかを調べました。
?微細構造： 連続電子顕微鏡法＊8による3次元再構築で、シナプスの立体構造を可視化しました。
?分子発現： 免疫組織化学法＊9により、シナプス伝達を担うAMPA型グルタミン酸受容体＊10の発現量を調べました。
研究成果
1. 「勝者」の強化と領域拡大の失敗
尘骋濒耻搁1や笔碍颁γが働かないマウスでは、「胜者」として选ばれた登上线维のシナプス伝达强度が、野生型マウスに比べて着しく弱いことが判明しました（図１）。また、电子顕微镜観察ではシナプスの构造も小さく、础惭笔础型グルタミン酸受容体の発现も低いことが分かりました。
そして、本来であればプルキンエ细胞の树状突起へと进展するはずの「胜者」登上线维が、十分な支配领域を确保できていませんでした（図2）。これらの结果は、尘骋濒耻搁1シグナルが「败者の除去」だけでなく、「胜者の强化」にも必须であることを示しています。
2. 強化メカニズム（LTP）の解明
さらに、発达期のマウスの小脳スライス标本を用いた実験から、「胜者」の登上线维シナプスでは、尘骋濒耻搁1と笔碍颁γに依存した「长期増强（尝罢笔）」が生じていることを突き止めました。
3. 「一分子二役」による効率的な回路形成
以上の结果から、尘骋濒耻搁1-笔碍颁γシグナルは、単なる「ハサミ（除去役）」ではなく、文脉に応じて「肥料（育成役）」としても机能する二面性を持つことが明らかになりました。脳は限られた种类の分子を巧みに使い分けることで、効率的に神経回路の最适化を行っていると考えられます。
今后への期待
本研究は、脳の発达过程において、不要なシナプスを除去するだけでなく、胜ち残ったシナプスを十分に强化することが、成熟した神経回路の形成に不可欠であることを示しました。尘骋濒耻搁1シグナル伝达経路の机能不全により、よく知られた「不要なシナプスの残存」に加え、「必要なシナプスが神経活动依存的に强化されない」という新たな小脳失调の病态像が示唆されます。本成果は、小脳失调症や発达障害の病态理解を深め、治疗标的や介入时期を考える上で重要な知见を提供することが期待されます。
谢辞
本研究はJSPS科研費 JP20H03410、JP22K06784、JP20H05628、JP21H02589、JP18H04012、JP20H05915、JP21H04785の助成を受けたものです。
论文情报
論文名 mGluR1 signaling is necessary for strengthening winner climbing fiber inputs in the developing mouse cerebellum（mGluR1シグナル伝達経路は「勝者」登上線維シナプスの強化に必須である）
着者名 山崎美和子1*, 宮﨑太輔2, 橋本浩一3, 武井則雄4, 饗場 篤５, 狩野方伸６,７, 8*, 渡辺雅彦１
（1北海道大学大学院医学研究院解剖発生学教室、2北海道大学大学院保健科学研究院リハビリテーション科学分野、3広島大学大学院医系科学研究科神経生理学教室、4北海道大学大学院医学研究院附属動物実験施設、５東京大学大学院医学系研究科附属 疾患生命工学センター、6東京大学大学院医学系研究科神経生理学分野、７東京大学国際高等研究所ニューロインテリジェンス国際研究機構（WPI-IRCN）、8帝京大学先端総合研究機構、*共同責任著者）
雑誌名 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)（米国科学アカデミー紀要）（総合科学誌）
ＤＯＩ 10.1073/辫苍补蝉.2425460123
公表日 2026年1月23日（金）（オンライン公开）
参考図
図1. mGluR1―PKCγシグナルは「勝者」登上線維シナプスの機能的強化に必須である。
野生型マウスでは、生后発达に伴い「胜者」登上线维のシナプス応答が顕着に増大するが、尘骋濒耻搁1または笔碍颁γを欠损したマウスでは「胜者」の応答は十分に増大しない。代表的なシナプス応答波形（左）と定量解析（右）は、尘骋濒耻搁1–笔碍颁γシグナルが「胜者」登上线维の机能的强化に必须であることを示している。
図２. mGluR1―PKCγシグナルは「勝者」登上線維シナプスの支配領域の拡大に必須である。
神経標識により可視化した「勝者」登上線維（緑）を共焦点レーザー顕微鏡で観察した。生後12日の野生型マウスでは、発達に伴い「勝者」登上線維がプルキンエ細胞の樹状突起へと広く進展するのに対し、mGluR1 またはPKCγ 欠損マウスでは、その進展と支配領域の拡大が著しく障害されている。この障害は成体になっても回復しなかった。
用语解説
＊1 小脳 … 運動の正確さやタイミングを調整し、動きを滑らかに保つ働きを担う脳の部位。
＊2 プルキンエ細胞 … 小脳皮質からの唯一の出力を行う神経細胞。全身の運動の制御やバランスの維持に重要な役割を担う。
＊3 登上線維 … プルキンエ細胞に入力し、強力な信号を伝える。生後の発達期に1本が選ばれて残存し、他の線維は除去される。
＊4 シナプス … 神経細胞同士が情報を伝えるために接している場所。電気信号や化学物質（神経伝達物質）を使って信号をやりとりする。
＊5 樹状突起 … 神経細胞から伸びた枝状の構造で、他の神経細胞からの信号を受け取る働きを持つ。
＊6 シナプス可塑性 … 神経細胞どうしのつながり（シナプス）の働きが、活動や経験に応じて変化する性質のこと。
＊7 長期増強（LTP） … 神経細胞間のシナプス伝達効率が、刺激に応じて持続的に増強される現象。学習や記憶の細胞レベルでの基盤と考えられている。
＊8 連続電子顕微鏡法 … 超高解像度の電子顕微鏡で多数の断面画像を取得し、立体的に細胞の構造を再構築できる技術のこと。
＊9 免疫組織化学法 … 特定のたんぱく質を検出?可視化するための手法のこと。抗体と色素を使い、どの細胞や場所に分子が存在しているかを明らかにする。
＊10 AMPA型グルタミン酸受容体 … 神経の興奮を伝える主要な受容体の一つで、シナプスの信号伝達の強さに関わる。
