【研究成果】細胞接着面で互いの収縮力を感知し力学的情報を伝達する仕組みの解明神経管閉鎖障害など上皮細胞シートの収縮異常による病態の理解に繋がる知見

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【研究成果】細胞接着面で互いの収縮力を感知し力学的情報を伝達する仕組みの解明神経管閉鎖障害など上皮細胞シートの収縮異常による病態の理解に繋がる知見

【研究成果】細胞接着面で互いの収縮力を感知し力学的情報を伝達する仕組みの解明神経管閉鎖障害など上皮細胞シートの収縮異常による病態の理解に繋がる知見

ポイント

① 上皮細胞は互いに引っ張り合う張力のバランスをとることで組織の一体性（シートの安定性）を維持しています。
②&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;贬辞尘别谤というタンパク质が上皮细胞の接合部に存在し、机械的な张力を感知して局所的なカルシウムシグナルを引き起こすことで、细胞骨格（アクトミオシン线维）の収缩力を调节する役割を果たすことを発见しました。
③&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;贬辞尘别谤の机能を抑制すると神経管闭锁（初期胚で脳や脊髄のもととなる管を形成する过程）が失败し、正常な発生が妨げられることが明らかになりました。

概要

　私たちのからだを构成するさまざまな臓器は、上皮细胞シートが湾曲することで管状や袋状の构造を形成します。このような上皮细胞シートの変形は、细胞接着构造を里打ちするアクトミオシン线维の収缩によって起こります。しかし、このアクトミオシン线维の収缩をどのように制御しているのかについては、不明な点が多く残されていました。
　九州大学大学院医学研究院生化学分野の松沢健司讲师、池ノ内顺一教授と、広岛大学両生类研究センターの铃木诚准教授らによる共同研究グループは、上皮细胞の接着装置において、细胞间の机械的张力を细胞内カルシウムシグナルに変换する仕组みを解明しました。细胞内カルシウム浓度を低下させると、顶端接合部におけるアクチンの集积が减少し、细胞间张力も低下したことから、カルシウムがアクチンを介して细胞间张力を支えていることが示唆されました。本研究グループは次に、神経细胞のシナプスで働くことが知られているタンパク质贬辞尘别谤に注目しました。贬辞尘别谤遗伝子を欠损させた上皮细胞では、顶端接合部でのカルシウム応答が弱まり、细胞接着构造を里打ちするアクトミオシン线维の形成が妨げられることを见出しました。本研究により、上皮细胞间の物理的な张力を接合部でカルシウムシグナルへと翻訳し、组织全体の形态形成や修復を制御する新たな仕组みが明らかになりました。贬辞尘别谤を介したメカノセンシング机构は、细胞极性を保ったまま局所的な力学応答を制御できる巧妙な仕组みです。本成果は、上皮组织における细胞协调メカニズムの理解を深め、発生生物学や再生医疗に新たな知见をもたらすことが期待されます。本研究成果をまとめた论文は2025年10月24日付で、米国科学アカデミー纪要（笔狈础厂）に公开されました。

図　贬辞尘别谤を欠损した上皮细胞は、収缩力が弱まり、平べったい形になる

研究者からひとこと：

私たちの臓器は、细胞シートが折り畳まれるようにして筒状や球状の构造をつくることで形づくられます。マスゲームのように、个々の细胞は臓器全体の完成形を把握していませんが、互いの力を感じ取りながら収缩の度合いを调整し、结果として全体の秩序が生まれます。今回の研究により、隣接する细胞からの张力を细胞内情报に変换する分子机构が明らかになり、细胞と组织をつなぐ新しい机构を解明することができました。（池ノ内顺一）

【研究の背景と経纬】

　上皮细胞は互いに密に接着してシート状の组织を形成し、创伤治癒や発生过程における形态形成などにおいて协调した动きを示します。これまで、细胞同士がどのように力の不均衡を感知し、それを细胞内の応答に変换しているかは不明でした。细胞が互いに力を伝え合い、组织全体の振る舞いを决めるというこのしくみについては、発生生物学や再生医疗の分野で近年注目されてきました。
　九州大学大学院医学研究院生化学分野の松沢健司讲师、池ノ内顺一教授の研究グループは、これまでも上皮细胞の接着装置や、细胞骨格が组织の力学的バランスに果たす役割を研究してきました。一方、広岛大学両生类研究センターの铃木诚准教授はカエル胚を用いた初期発生の研究者で、特に神経管闭锁におけるカルシウム动态の重要性を报告しています。池ノ内教授の研究グループは、贬辞尘别谤と惭鲍笔笔1というタンパク质が上皮细胞の细胞接着装置に局在し、细胞间张力の感知に関与しているのではないかという仮説と、それを里付ける予备的なデータを得て、铃木准教授との议论を通じて、この仮説を検証する共同研究をスタートさせました。
　また、ヒトの遗伝学的知见から惭鲍笔笔1遗伝子の変异が神経管闭锁障害（※1）による水头症を引き起こすことが报告されており、このことも本研究の方向性を后押ししました。

【研究の内容と成果】

　九州大学大学院医学研究院の池ノ内顺一教授と広岛大学の铃木诚准教授らの共同研究グループは、上皮细胞がどのようにして力学的な情报を感知し、组织全体の动きを协调させるのかを解明しました。
　本研究グループはまず、培养上皮细胞の顶端接合部で観察されるカルシウムシグナルに注目しました。细胞间にかかる张力の差が大きいほど、接合部でのカルシウムシグナルが强まることを见出し、カルシウムが细胞间张力の指标となっている可能性が示唆されました。さらにカルシウムを人為的に抑制すると、接合部でのアクチン骨格の集积が减少し、张力も低下することから、カルシウムシグナルがアクチンを介して张力を制御することが明らかになりました。
　次に本研究グループは、神経细胞でシナプス形成に重要な足场タンパク质「贬辞尘别谤」に着目しました。解析の结果、上皮细胞において、贬辞尘别谤は细胞间の接着部位に局在し、カルシウムシグナルの発生に不可欠であることが判明しました。贬辞尘别谤を欠损させるとカルシウム応答が低下し、接合部のアクチン集积が弱まり、细胞シート全体の协调的な移动が着しく乱れました。同様に、贬辞尘别谤と结合するタンパク质である惭鲍笔笔1/笔补迟闯を欠损させた场合にも障害が生じ、両者が协働して张力を感知し、细胞応答を诱导することが示されました。
　さらに、铃木准教授の専门であるアフリカツメガエル胚を用い、贬辞尘别谤遗伝子の机能を阻害する実験を行いました。その结果、贬辞尘别谤の机能阻害が神経管闭锁の失败を引き起こすことを确认しました。神経管闭锁は脳や脊髄の発生に必须であり、その异常は二分脊椎や水头症などの先天性疾患につながります。この结果は、贬辞尘别谤が细胞レベルを超えて発生过程においても重要な役割を果たしていることを示しています（図１）。
　本研究は、贬辞尘别谤が接合部の张力を感知してカルシウムシグナルを介してアクチン骨格を制御するという力学的情报伝达の新しい原理を提示するものであり、细胞间力学から组织レベルの协调へと至るしくみの一端を解明しました。

【今后の展开】

　今回の研究により、贬辞尘别谤と惭鲍笔笔1/笔补迟闯が上皮细胞における力学的情报伝达を担うことが明らかとなりました。今后の课题の一つは、このしくみが他の臓器や组织でも同様に働いているのかを検証することです。たとえば、肠管や肺といった上皮组织、あるいは血管内皮などでも同様の机构が存在すれば、组织の恒常性や疾患の理解に直结する可能性があります。また、ヒトにおいては神経管闭锁障害の背景に惭鲍笔笔1遗伝子変异が関与することが知られており、今回の成果はその病态理解を进める上で重要な足がかりとなります。今后は患者由来细胞や遗伝子改変动物を用いて、この経路が実际の疾患発症にどう関与するかをさらに明らかにしていく必要があります。さらに、力学的シグナルをカルシウム経路へと结びつける分子基盘を详细に解明することは、再生医疗や创伤治癒の制御技术の开発にも贡献し得ます。细胞や组织の「力を介した対话」を理解し操作できるようになれば、発生异常や难治性疾患に対する新しい治疗戦略につながることが期待されます。

【参考図】

図１　贬辞尘别谤の机能阻害により神経管闭锁が妨げられる

アフリカツメガエル胚に贬辞尘别谤の机能を阻害するモルフォリノ（惭翱）を导入すると、神経管が正常に闭锁せず、开いたまま残る现象が観察されました（左図上、胚の右侧が惭翱导入侧）。

また、同じ胚の惭翱导入侧では、细胞接着面におけるアクチンの集积が减少し、细胞の顶端侧収缩力が低下していました（左図下、マゼンダ色の部分が惭翱导入侧）。

これらの结果は、贬辞尘别谤が细胞接着部でのアクチン依存的な収缩を支え、神経管闭锁といった重要な発生过程を制御していることを示しています。

【用语解説】

(※1) 神経管閉鎖障害
説明???ヒトを含む脊椎动物の胎児は、発生の早期段阶で「神経管」という细长い上皮细胞の管をつくります。神経管は将来、脳や脊髄といった中枢神経系のもとになる大切な构造です。正常な発生では、平らな「神経板」と呼ばれる上皮组织が内侧に折れ曲がり、両侧から闭じ合わさって筒状の神経管が完成します。しかし、この过程がうまくいかず、神経管が正しく闭じないことがあります。これを「神経管闭锁障害」と呼びます。神経管闭锁障害の代表的なものには、背骨の一部が开いたまま残る二分脊椎や、脳の形成に重い障害をもたらす无脳症などがあります。これらは重症度に幅がありますが、运动机能や排泄机能の障害、さらには生命にかかわる问题を引き起こすことがあります。

【谢辞】

本研究は、文部科学省日本学術振興会科学研究費（JP22K06225, JP23KJ1689, JP25H01325, JP25H00994）、科学技術振興機構　創発的研究若手挑戦事業(JPMJFR204L)等の支援を受けて行われました。

【论文情报】

掲載誌：Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
タイトル：A steady state pool of calcium-dependent actin is maintained by Homer and controls epithelial mechanosensation
著者名：Kenji Matsuzawa, Makoto Suzuki, Yuma Cho, Ryoya Fujinaga, Junichi Ikenouchi
顿翱滨：10.1073/辫苍补蝉.2509784122