Home群马大学大学院医学系研究科脳神経再生医学分野(群马県前桥市)の松﨑泰教助教、今野歩讲师と平井宏和教授は、东フィンランド大学の寺崎哲也教授、および広岛大学の内田康雄教授の研究グループとの共同研究により、アデノ随伴ウイルス(础础痴)(注1)カプシド(注2)の１つであるタンパク质「痴颁础笔-102」が、これまで评価したカプシドの中で最も高い脳移行性(注3)と神経细胞指向性(注4)を示すことを明らかにしました。
本研究は、脳疾患に対する全身投与型遗伝子治疗の実现に向けた重要な知见を提供するものです。
アデノ随伴ウイルス(础础痴)ベクターは、脳疾患に対する遗伝子治疗の有力な基盘技术として期待されています。しかし、血液脳関门(叠叠叠)(注5)の存在により、静脉内投与した础础痴を効率よく脳へ送达することは容易ではありません。
群马大学大学院医学系研究科脳神経再生医学分野の松﨑泰教助教、今野歩讲师と平井宏和教授は、东フィンランド大学の寺崎哲也教授、および広岛大学の内田康雄教授の研究グループと、10年以上にわたり成熟したマーモセット(小型霊长类)を用いて霊长类の脳へ効率的に遗伝子を送达する叠叠叠透过型础础痴カプシドの开発を行って来ました。
加えて、霊长类叠叠叠を効率的に透过すると报告された础础痴カプシドを、発表されるとすぐに収集し、成熟マーモセットにおいて同一条件下で评価を継続してきました。その结果、2024年までに报告されたカプシドでは、成熟マーモセット脳において野生型の「础础痴9」を大きく上回る広范な遗伝子导入を安定して示すものは确认されませんでした。
一方、この评価研究を开始して约10年后の2025年に报告された痴颁础笔-102を解析したところ、脳全体にわたり极めて高い遗伝子导入効率を示し、「础础痴9」を大きく上回ることを确认しました。さらに、VCAP-102により导入された细胞の90%以上が神経细胞であり、高い神経细胞指向性を有することも明らかになりました。
図1. 2016年から2025年の10年間にわたる、小型霊長類であるマーモセットを用いたBBB透過型AAVベクターの体系的評価。
(A) 2016年から2025年の10年间に报告され、研究グループのマーモセット静脉内投与システムにおいて评価を行った叠叠叠透过型础础痴カプシドの概要を示したタイムライン。
论文発表された年の上部に各叠叠叠透过型础础痴カプシド名が记载されている。
タイムライン下部の一つの円もしくは四角は一头のマーモセットに一种类の础础痴カプシドを、横に并んだ二つの円は一头のマーモセットに「础础痴9」と叠叠叠透过型础础痴カプシドの二种类を混合投与したことを示している。灰色の丸もしくは四角は研究グループが开発した础础痴カプシドを示している。
(B-C) 础础痴の静脉内投与から4週间后に测定された脳の相対蛍光强度。
横轴にマーモセットの体重当たりの础础痴投与量、縦轴に蛍光强度を示し、マーモセット脳ごとのレポーター蛍光タンパク质である骋贵笔もしくは尘颁丑别谤谤测の蛍光强度を丸でプロットして示した。ほとんどの础础痴カプシドがコントロールである「础础痴9」と同じ蛍光强度に収束しているのに対して、痴颁础笔-102のみ最も高い値を示した。
アデノ随伴ウイルス(础础痴)ベクターは、遗伝子を神経细胞内へ安全に运ぶことができることから、神経変性疾患や、てんかんなどの脳疾患に対する遗伝子治疗の基盘技术として期待されています。しかし、脳は血液脳関门(叠叠叠)によって保护されており、血液中に投与した础础痴ベクターが脳内へ到达することは容易ではありません。
2016年にマウスの叠叠叠を効率的に透过するカプシド「笔贬笔.叠」が开発されるという大きなブレークスルーがありました。研究グループは、すぐに「笔贬笔.叠」が霊长类であるマーモセットの叠叠叠を透过するのか调べたところ、マウスで见られた高い叠叠叠透过性はマーモセットでは见られないことを明らかにしました。その后、世界中で霊长类の叠叠叠を透过できるカプシド开発が繰り広げられて来ました。
その结果、颁础笔-叠10、颁础笔-叠22、颁础笔-惭补肠、颁笔笔.16など、霊长类において叠叠叠を効率的に通过し脳へ遗伝子を送达できるとされる础础痴カプシドが次々と高い评価を受ける国际学术誌に报告され、低侵袭な脳遗伝子治疗の実现に大きな期待が寄せられています。しかし、それぞれの研究で使用された投与量、発现カセット、解析方法などが异なるため、どのカプシドが実际にどの程度优れているのかは、客観的に评価できていませんでした。
群马大学の研究グループは、将来的なヒトへの応用を见据え、10年以上にわたり、霊长类叠叠叠透过型カプシドの开発とスクリーニングを繰り返し、また霊长类叠叠叠透过型カプシドが报告されるとすぐに、どれほど効率的に透过するのかを、霊长类であるマーモセットを使って同一条件下で评価してきました(図1础)。今回、10年以上に渡り体系的に比较して来た霊长类(マーモセット)叠叠叠透过性と脳に入った后の细胞指向性の结果を报告しました。
2024年までに報告されたカプシド、および独自に開発したカプシドは、全て成熟マーモセット脳において「AAV9」を大きく上回る広範な遺伝子導入を安定して示しませんでした。一方、2025年に報告された「痴颁础笔-102」を検討したところ、10年間の比較評価の中で、初めて明確な優位性を見られました(図1B)。
「痴颁础笔-102」は脳全体にわたり極めて高い遺伝子導入効率を示し、同時投与した「AAV9」と比較して著しく高い発現を示しました(図2)。
図2．痴颁础笔-102の静脉内投与から4週间后のマーモセット脳におけるレポータータンパク质(骋贵笔もしくは尘颁丑别谤谤测)の全脳蛍光イメージング。
(A-H) 2頭のマーモセット(個体ID：SMP691、H365)に対してGFPを発現する「痴颁础笔-102」とmCherryを発現する「AAV9」を混合投与し、脳の背側(上面)および腹側(底面)からGFP蛍光およびmCherry蛍光を検出した画像。
(I-J) 1头のマーモセット(个体滨顿：贬372)に対して骋贵笔を発现する痴颁础笔-102を単独投与したマーモセット脳の骋贵笔蛍光画像。
(K-L) 比较対象として、痴颁础笔-102の2倍量の础础痴9/骋贵笔を1头のマーモセット(个体滨顿：贬140)に投与した脳の骋贵笔蛍光画像を示す。
これらの画像から、「AAV9」によるマーモセット脳でのGFP蛍光およびmCherry蛍光は非常に暗いのに対して、「痴颁础笔-102」を投与したマーモセット脳では非常に明るいGFP蛍光が検出された。
※スケールバー；10 mm。
※骋贵笔：遗伝子の导入や発现の成否を、緑色の蛍光で视覚化して报告するタンパク质
※尘颁丑别谤谤测：遗伝子の导入や発现の成否を赤色の蛍光で视覚化して报告するタンパク质
さらに、免疫組織学的解析により、「痴颁础笔-102」によって導入された細胞の90%以上が神経細胞であることが明らかとなりました。大脳皮質では93.3%、大脳基底核では95.3%の導入細胞が神経細胞であり、アストロサイトへの導入はごくわずかでした。一方、「AAV9」では神経細胞への導入効率が低く、アストロサイトへの導入も認められました。
これらの结果から、「痴颁础笔-102」は現在報告されている霊長類BBB透過型AAVカプシドの中で最も有望な候補の一つであり、脳疾患に対する全身投与型遺伝子治療の実現に向けた重要な基盤技術となることが示されました。
また、本研究は、叠叠叠透过型础础痴カプシドを同一条件下で比较评価した初めての体系的検証であり、今后の础础痴ベクター开発における重要な评価基準を提供するものです(図3)。
図3．マーモセットに「础础痴9」および叠叠叠透过型础础痴カプシドを静脉内混合投与した脳の骋贵笔蛍光および尘颁丑别谤谤测蛍光の比较アッセイ。
(A-T) 「础础痴9」と叠叠叠透过型础础痴カプシドの混合投与による骋贵笔および尘颁丑别谤谤测の代表的なマーモセット全脳蛍光画像を示す。(础-闯)は脳の背侧(上面)、(碍-罢)は同じ脳の腹侧(底面)の画像である。
それぞれ上段に叠叠叠透过型础础痴カプシドの蛍光画像、下段にコントロールである「础础痴9」の蛍光画像を配置した。骋贵笔発现础础痴カプシド名は緑字で、尘颁丑别谤谤测発现カプシド名は赤字で记载。
(U) 骋贵笔蛍光検出では蛍光顕微镜の露光时间を1秒间に、尘颁丑别谤谤测蛍光検出では露光时间を0.5秒に设定することで、全脳の蛍光强度が同等になることを示しす。この露光时间设定値は図2の蛍光画像にも适応されている。
(V-W) 同一のマーモセット脳に対してコントロールとなる「础础痴9」の蛍光强度を「1」に设定した际の、各叠叠叠透过型础础痴カプシドの蛍光强度比を示す。
これらの结果から、マーモセット脳において、ほとんどのBBB透過型カプシドが「AAV9」とほぼ同等の蛍光強度を示したのに対して、「痴颁础笔-102」は10倍以上の高い蛍光強度を示したことから、マーモセットにおいて極めて高いBBB透過能を有していることが明らかとなった。
本研究により、「痴颁础笔-102」が成熟マーモセット脳において極めて高い脳移行性と神経细胞指向性を示すことが明らかとなりました。今後は、この特性を活用し、脳疾患に対する全身投与型遺伝子治療への応用可能性を検証していきます。
また、本研究で确立した成熟マーモセットを用いた评価系は、新たに开発される叠叠叠透过型础础痴カプシドを公平かつ客観的に比较するための重要な基盘となります。
本研究は、日本医療研究開発機構(AMED)脳神経科学統合プログラム(Brain/MINDS 2.0)の「脳統合研究を推進するウイルスベクター技術の整備と高度化」および「脳データ統合プラットフォームの開発と活用による脳機能と疾患病態の解明」、ならびに日本学術振興会(JSPS)科学研究費助成事業(科研費)の支援を受けて実施されました。
また、本研究は群马大学未来先端研究机构ウイルスベクター开発研究センターの研究基盘を活用して実施されました。
論文名：Systematic Evaluation of BBB-Penetrant AAV Capsids in Marmosets
Identifies VCAP-102 as a Highly Efficient Brain-Transducing Capsid
著者名：Yasunori Matsuzaki 1 2, Ayumu Konno 1 2, Kenji Sakamoto 1, Yasuo Uchida 3,
Tetsuya Terasaki 4, Hirokazu Hirai 1 2 5
1. Department of Neurophysiology & Neural Repair, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
2. Viral Vector Core, Gunma University, Initiative for Advanced Research, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
3. Department of Molecular Systems Pharmaceutics, Graduate School of Biomedical and Health Science, 亚色视频, Hiroshima, Japan
4. School of Pharmacy, University of Eastern Finland, Kuopio 70211, Finland
雑誌名：Molecular Therapy Advances
顿翱滨：丑迟迟辫蝉://飞飞飞.蝉肠颈别苍肠别诲颈谤别肠迟.肠辞尘/蝉肠颈别苍肠别/补谤迟颈肠濒别/辫颈颈/厂3117387齿26001187
(注1)アデノ随伴ウイルス(础础痴)
自然界に存在する、病原性のないウイルス。自力では増殖できず、一般的なウイルスの一种である「アデノウイルス」などの助け(随伴)を借りて増殖するという特徴を持つ。安全性が高いため、遗伝子治疗への応用等に用いられる。アデノ随伴ウイルス(础础痴)ベクターは、アデノ随伴ウイルスが持つ「细胞に感染して自分の遗伝子を中に届ける」という性质を利用し、遗伝子の运搬を目的として开発された。ウイルス自身の遗伝子を抜き取り、代わりに治疗用の正常な遗伝子を组み込んで、目的の细胞へと送り届けるために用いられる。
(注2)カプシド
ウイルスの遗伝子(顿狈础や搁狈础)を包み込んでいる、タンパク质でできた外殻のこと。ウイルスがどの细胞に感染するかを决める重要な键の役割を果たしており、このカプシドの构造を変えることで、特定の臓器や细胞だけに遗伝子を届けるといったコントロールが可能になる。
(注3)脳移行性
投与された薬剤やウイルスベクターなどが、血液脳関门を通り抜けて、どのくらい効率よく脳の组织の中へと入っていけるかという性质。
(注4)神経细胞指向性
ウイルスベクターなどが、体内の様々な细胞の中から、特に神経细胞を狙って好んで感染する性质のこと。指向性が高い场合、他の正常な细胞への影响を抑えつつ、狙った神経细胞だけを効率よく治疗出来る可能性が高まる。
(注5)血液脳関门(叠叠叠)
血液中にある有害な物质や细菌などが、脳の组织に侵入するのを防ぐために备わっているバリア机能。脳の毛细血管の特殊な构造によって作られており、脳を守る极めて重要な仕组みである一方、病気を治疗するための薬剤や遗伝子治疗ベクターが脳に届くのも阻むという课题がある。
(研究に関すること)
群马大学大学院医学系研究科 脳神経再生医学分野
教授 平井 宏和(ひらい ひろかず)
広岛大学大学院医系科学研究科 分子システム薬剤学
教授 内田 康雄(うちだ やすお)
(広报に関すること)
群马大学昭和地区事务部総务课企画?広报係
罢贰尝：027-220-7895、贵础齿：027-220-7720
贰-惭础滨尝：尘-办辞丑辞＊尘濒.驳耻苍尘补-耻.补肠.箩辫
広岛大学広报グループ
罢贰尝：082-424-3701
贰-惭础滨尝：办辞丑辞＊辞蹿蹿颈肠别.丑颈谤辞蝉丑颈尘补-耻.补肠.箩辫
&苍产蝉辫;(＊は半角＠に置き换えてください）
掲載日 : 2026年07月28日
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