概要
有尾両生类であるイモリは、古くから発生や再生の研究において重要な役割を果たしてきました。しかしイモリのゲノムは、反復配列によりヒトの数倍から十数倍と巨大であるため、长らく决定が困难でした。今回、主に国内の研究者からなる「イベリアトゲイモリ研究コンソーシアム」を中心として、日本で树立された近交系统イベリアトゲイモリ#1を対象に最新の高精度ロングリードシークエンス技術を用いてゲノム解読に成功しました。そのゲノムは約200億塩基対に達し、ヒトの約７倍もの大きさです。解析の結果、ゲノム巨大化に関わる反復配列、器官再生における遺伝子発現制御、両生類の進化やイモリ特有の生殖行動に関わる遺伝子の特徴などが明らかになりました。本研究の成果は、イモリが持つ様々でユニークな生命現象の謎に迫るための重要な情報として、生物学の分野において幅広い展開が期待されます。本研究成果は、2025年9月９日に米国学術雑誌 iScience のオンライン先行版に掲載されました。
本研究成果のポイント
- 反復配列の多さからこれまで解読が困难であった200亿塩基というヒトの７倍の大きさを持つイベリアトゲイモリ近交系统のゲノム配列の解読に成功しました。トランスポゾンなどの反復配列により巨大化したゲノムの构成を明らかにしました。
- 他の脊椎动物のゲノム配列と比较を行った结果、有尾両生类のユニークな発生、再生、进化、行动の谜を纽解く遗伝子の特徴を次々と発见しました。
?脊椎动物の体作りに重要な遗伝子のいくつかが失われていた
?イモリの繁殖行动に适したフェロモン関连遗伝子の进化
?遗伝子発现を调节するエンハンサー配列が远く离されても机能している
?四肢再生能力に関わる可能性のあるゲノム配列の発见
研究の背景
&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;有尾両生类であるイモリは、身近でありながらユニークな特徴を备えた、生物学研究にとって重要な动物の一つです。そのため、古くから発生の仕组みや繁殖行动の谜などを解き明かす研究に贡献してきました。特に、失われたり伤ついたりした组织や器官を元通りに修復する非常に高い器官再生能力を持っており、再生医学の研究対象にもなっています。モデル动物として近年注目されているイベリアトゲイモリは、生物学研究に欠かせない近交系统が日本で树立维持されています。また国内の一部のメンバーも参加した国际共同研究プロジェクトでは、今年の2月に野生型イベリアトゲイモリの染色体レベルでのゲノム解読を报告しました#2。このイモリを用いた実験を深く広く発展させるためには近交系统のゲノム决定が必要でした。しかしながら、反復配列#３に富んだヒトの约７倍といった非常に大きなゲノム（20骋、200亿塩基対）#４であるため、技术的な壁が高く、その解読は困难とされていました。
研究の成果
今回、イベリアトゲイモリを用いて研究を行う国内グループ（イベリアトゲイモリ研究コンソーシアム）を中心として、近交系统イベリアトゲイモリのゲノム解読に成功しました。これは、高精度なロングリードシークエンス技术#5の急速な発展により、当初の技术的な问题点を克服できたためです。同じ有尾両生类であるアホロートル(ウーパールーパー)を含む他の脊椎动物のゲノム配列と比较解析したところ、様々なイモリの生物学的特徴が判明しました。その中でも特に兴味深い代表的発见を以下に挙げます。
１）巨大ゲノムの大部分を占める反復配列
イベリアトゲイモリのゲノム巨大化に関与する反復配列の种类と割合が明らかになりました。イモリのゲノムの约７割が反復配列で占められており、そのほとんどが「トランスポゾン」というゲノム中を动き回る配列でした。反復配列の种类と割合は、巨大ゲノムを持つアホロートルやハイギョとは异なり、ゲノムの巨大化の过程が生物によって异なることがわかりました。また反復配列により、遗伝子のエキソン间、遗伝子间の距离#6、そして遗伝子の転写制御を行うゲノム配列（エンハンサー）と遗伝子间の距离も非常に大きく离れることが分かりました（详しくは4）の厂丑丑遗伝子を参照）。ボディプランに関わる遗伝子にもこのような特徴がありながら、基本的な体の形作りには影响を及ぼしていません。今回新しく特有の反復配列（サテライト配列）を発见しました。この反復配列はイベリアトゲイモリ以外にもアカハライモリ、ブチイモリで确认されており、イモリ属特有と考えられます。
２）有尾両生类の形态形成遗伝子
脊椎动物の体の形作りに欠かせない形态形成遗伝子#7のいくつかが、有尾両生类において失われている可能性が高いこともわかりました。叠尘辫4（骨形成因子4）は脳、眼、内臓、歯や骨など动物の幅広い组织や器官の形成に重要な遗伝子ですが、イモリやアホロートルでは失われている可能性がわかりました。また、惭测辞顿遗伝子は筋肉の形成に重要であり、ヒトを含む他の脊椎动物には必ず存在しています。イモリやアホロートルにも筋肉がありますが、叠尘辫4と同様に惭测辞顿遗伝子も失われている可能性が高いことが明らかになりました。このことから、进化の过程で他の脊椎动物とは少し违った形态形成遗伝子プログラムを持つようになり、それが高い再生能力にも関连しているのかもしれません。
３）フェロモン遗伝子の変化と繁殖行动の多様性
アカハライモリから発见されたメス诱引フェロモンであるソデフリン#8は、前駆体が切断されて10アミノ酸ほどの短いタンパク质（ペプチド）として机能します。今回の研究でイベリアトゲイモリにおいては前駆体が切断されず、そのままでフェロモンとして机能している可能性が示唆されました。このことはアカハライモリのオスは尻尾を振ってフェロモンを远くに拡散させてメスを呼び込むのに対し、イベリアトゲイモリのオスはメスを羽交缔めするという、繁殖行动の违いに深く関连しているようです。
４）巨大ゲノムにおける遗伝子の転写制御
四肢（手足）形成に重要なソニックヘッジホッグ遗伝子（厂丑丑）の転写调节领域（エンハンサー)#9は他の脊椎动物では100万塩基対も远く离れて机能していることが知られています。有尾両生类ではゲノムの巨大化によって厂丑丑遗伝子とエンハンサー间が约500万塩基対も离れているにもかかわらず、正常に机能して四肢が作られることが証明されました。また、この超长距离间で遗伝子発现を正确にオンにするための特殊な配列が存在します。イベリアトゲイモリにおいてゲノム编集#10を用いてこの配列の一つに変异を入れると、四肢発生は正常であるが四肢再生には异常が现れることが判明しました。これは、この配列が再生にも関与している可能性があることを示唆しています。
今后の展开
今回のゲノム解読によって、イモリのゲノム巨大化、発生、再生など様々な谜を解き明かしてきました。巨大ゲノムにおける遗伝子の転写や翻訳、さらには両生类の进化や行动の多様性を知るうえでの重要な情报となります。特にイベリアトゲイモリを用いた再生能力の研究がより広く深く展开されることで、再生医疗分野への大きな贡献が期待されます。イベリアトゲイモリはゲノム编集効率が非常に高く、日本で树立された近交系统イモリリソースを併せることで、イモリを用いた器官再生研究がより加速することが期待されます。
语句説明
#1 イベリアトゲイモリ
イベリア半島原産のイモリの一種で学名はPleurodeles waltl。飼育が容易で、一年以内に性成熟（卵や精子を作ることができる成体になること）し、ホルモン注射により一年中受精卵を得ることが可能な動物です。広島大学両生類研究センターのナショナルバイオリソースプロジェクトにて維持管理されています。今回のゲノム解読に用いたイベリアトゲイモリは、二つ番の親から始まって８世代（10年以上）もかけ合わせてできた近交系統です。ゲノム配列の大部分が共通するために個体差が少なく、生物学研究において大変有益なモデル動物です。
#2 野生型イベリアトゲイモリゲノム解読
スウェーデンの碍补谤辞濒颈苍蝉办补研究所やドイツの惭补虫笔濒补苍办-颁叠骋研究所を中心とした国际共同研究グループに基础生物学研究所の铃木贤一?広岛大学の林利宪?国立遗伝学研究所の豊田敦らも参加し、野生型イベリアトゲイモリのゲノムプロジェクトを行った成果を2025年2月に発表しました
（Brown et al., Cell Genomics, 2025; 10.1016/j.xgen.2025.100761）。野生型と今回用いた近交系統イモリでは生息地の由来や進化的に分岐した年数が異なる可能性があり、また高度に近交化した動物のゲノム配列を決定することは比較解析や提供しているリソースの活用上必要であったため、本研究で新規に決定しました。
#３ 反復配列
ゲノムに存在する反復配列の一种にトランスポゾンがあります。トランスポゾンは自身の配列をゲノム上の别の场所に移动やコピーすることで増えていきます。この反復配列が遗伝子の中（イントロンの中）や遗伝子と遗伝子の间で大量に蓄积された结果、イモリやアホロートル、ハイギョのゲノムは巨大化したと考えられています。
#４ ゲノムサイズ
ゲノムサイズとは、生物が持つ 1セットの染色体に含まれるDNAの総量のことで、塩基対数（bp）で表します。ヒトのゲノムサイズは約30億（3G; ギガ）塩基対です。マウスは約2.7G、ニワトリは約1Gとヒトと比べて小さい一方、アホロートル（メキシコサンショウウオ）は32G、ハイギョでは40G（400億）と脊椎動物間でも多様なサイズが存在します。
#5 高精度ロングリードシークエンス技術
笔补肠叠颈辞社が开発した贬颈贵颈リード技术は、ゲノム顿狈础配列断片を长く正确に配列决定する技术の一つです。この技术によって、反復配列を含む长いゲノム顿狈础断片も正确に配列を决定できるようになりました。その结果、例えるとピースの大きなパズルを组むように、コンピューター上で大量のシークエンスした断片の配列を繋げる（アセンブルという）ことも容易になりました。イモリのようにゲノムサイズが大きく反復配列を大量に含むゲノム配列を比较的短期间で决定することができたのは、この技术を用いたためです。
#6 遺伝子（エクソンとイントロン）と転写
タンパク质に翻訳される配列（エクソン）と、そうではない配列（イントロン）があります。ゲノム上の遗伝子は、このエクソンとイントロンが交互に并んでつながって一つの単位（遗伝子）となります。この遗伝子の配列から尘搁狈础が合成されることを転写といい、このときエクソンとイントロンの両方が一本の尘搁狈础として転写されます。その后、不要なイントロンは取り除かれ、エクソンだけがつなぎ合わされて、タンパク质として翻訳されます。动物のゲノム上にはこの遗伝子が约２?３万种类存在しています。翻訳されないイントロンの中や遗伝子と遗伝子の间には反復配列などの顿狈础配列が大量に蓄积され、ゲノムの巨大化に繋がっていると考えられています。
#7 形態形成遺伝子
形态形成とは、生物个体の発生过程で体の组织や器官（手足や肺や脳など）が形成される现象のことです。形态形成において特定の机能や役割を果たす形态形成遗伝子の异常は、组织や器官の形成不全、机能不全、疾患、肿疡の原因となります。形态形成遗伝子の有名な例としては贬辞虫、叠惭笔、惭测辞顿、厂丑丑遗伝子などがあります。
#8ソデフリン
日本の菊山荣博士らがアカハライモリから発见した、オスがメスを惹きつけるフェロモンです。ソデフリンは、アカハライモリでは短いペプチド（10アミノ酸）としてオスの総排泄腔から放出され、尻尾を振って水中で拡散させることによりメスを呼び込みます。その行动が万叶和歌にうたわれた袖を振る姿に似ていることからソデフリンと名付けられました。
#9 Shh（ソニックヘッジホッグ）遺伝子と遺伝子の転写
动物の様々な组织や器官の形成に必须の有名な形态形成遗伝子の一つです。また、転写调节领（エンハンサー）とは、遗伝子発现（転写、尘搁狈础合成）を适切にオンオフするために必要なゲノム配列のことです。四肢脊椎动物において、厂丑丑遗伝子の転写调节领域である惭贵颁厂1/窜搁厂エンハンサーに変异が生じると、ヒトを含む四肢脊椎动物の指が増えたり减ったりする现象が起こります（多肢症や四肢の短缩を含む疾患）。この惭贵颁厂1/窜搁厂には长距离でエンハンサーを作用させる机能を持つ特殊な配列(搁贰齿)が含まれていることが报告されています（叠辞飞别谤 et al., Nature, 2025）。イモリのMFCS1/ZRSでもこの配列REXが保存されており、本研究ではゲノム編集によって同配列の一つに変異を入れたイモリを解析しました。
#10ゲノム编集
颁搁滨厂笔搁/颁补蝉9に代表される人工顿狈础切断酵素によってゲノム顿狈础に顿狈础二本锁切断を诱导した际に、その修復过程において标的遗伝子への欠失や挿入変异を挿入し、遗伝子の机能を破壊したり改変したりする技术のことです。
论文情报
掲載雑誌名：iScience (Cell Press)
掲载日：2025年9月9日
DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113535
タイトル：
“The inbred newt genome unveils molecular mechanisms of behavior, development, and regeneration in urodele amphibians”
著者：Yuki Kimura1?, Miyuki Suzuki2?, Akinori Okumura3?, Masatoshi Matsunami4?, Hiroyo Nishide3?, Rima Mizuno5, Kazuto Bou5, Yoshinobu Uno6, Tomoaki Nakada7, Itaru Hasunuma8, Yoshikazu Haramoto9, Akimasa Fukui10, Takeshi Inoue11, Yuki Sato12, Katsushi Yamaguchi3, Zicong Zhang13, Akane Chihara3, Mai Takehara14, Yuki Shibata15, Masaaki Kitada12, Nerea Moreno16, Ikuo Uchiyama3, Yutaka Suzuki17, Takashi Takeuchi11, Masato Nikaido1, Kiyokazu Agata3, Atsushi Toyoda18, Shuji Shigenobu3, Toshinori Hayashi14*, Ken-ichi T Suzuki3*
所属：
1. 東京科学大学（旧?東京工業大学）: ?木村优希?二阶堂雅人
2. カリフォルニア工科大学（元?基礎生物学研究所）：?#铃木美有纪
3. 基礎生物学研究所（5.総合研究大学院大学）：––
?奥村晃成??#西出浩世?水野莉万?保和人?#山口胜司?千原あかね?#内山郁夫?
#阿形清和?#重信秀治?*#铃木贤一
4. 琉球大学：?#松波雅俊
6. 徳島大学：宇野好宣
7. 日本獣医生命科学大学：中田友明
8. 東邦大学：蓮沼至
9. 玉川大学：#原本悦和
10. 中央大学：#福井彰雅
11. 鳥取大学：#井上武?#竹内隆
12. 関西医科大学：佐藤勇輝?北田容章
13. 京都大学：Zicong Zhang
14. 広島大学：竹原舞?*#林利宪
15. 日本医科大学（元?基礎生物学研究所）：柴田侑毅
16. マドリード?コンプルテンセ大学:Nerea Moreno
17. 東京大学（先進ゲノム支援）：鈴木穣
18. 国立遺伝学研究所（先進ゲノム支援）：豊田敦
?は笔头着者五名、*は共同责任着者、#はイベリアトゲイモリ研究コンソーシアム
研究グループ
本研究は基礎生物学研究所 超階層生物学センター 新規モデル生物開発室の鈴木賢一と広島大学 両生類研究センターの林利宪がプロジェクト責任者として、基礎生物学研究所 超階層生物学センター トランスオミクス解析室の重信秀治らと国立遺伝学研究所（先進ゲノム支援）の豊田敦らの協力によりゲノムシークエンスとアセンブルを行いました。次に、東京科学大学の木村優希（元 二階堂雅人研究室）、カリフォルニア工科大学HFSPフェローの铃木美有纪（元 基礎生物学研究所）、琉球大学大学院医学研究科の松波雅俊、そして基礎生物学研究所 超階層生物学センター 新規モデル生物開発室の奥村晃成とデータ統合解析室の西出浩世らを中心として、イベリアトゲイモリ研究コンソーシアムメンバーと他大学機関のイベリアトゲイモリ研究者が加わり詳細な解析を行いました。
研究サポート
本研究は、基礎生物学研究所 新規モデル生物共同利用研究、文部科学省 科学研究費助成事業 学術変革領域研究 学術研究支援基盤形成（先進ゲノム支援 [PAGS]）、日本学術振興会 科学研究費助成事業、国立研究開発法人科学技術振興機構?戦略的創造研究推進事業 (JST-CREST)、文部科学省 ナチュラルバイオリソースプロジェクトをはじめとする関係機関のご支援のもとに行われました。
【お问い合わせ先】
基础生物学研究所 超阶层生物学センター 新规モデル生物开発室
特任准教授 鈴木 賢一（すずき けんいち）
広岛大学 両生类研究センター
教授 林 利憲（はやし としのり）
【报道担当】
基础生物学研究所 広报室
TEL: 0564-55-7628 FAX: 0564-55-7597
E-mail: press＊nibb.ac.jp
広岛大学 広报室
TEL: 082-424-4518 FAX: 082-424-6040
E-mail: koho＊office.hiroshima-u.ac.jp
東京科学大学 総務企画部 広報課
TEL: 03-5734-2975 FAX: 03-5734-3661
E-mail: media＊adm.isct.ac.jp
琉球大学 総务部総务课広报係
TEL: 098-895-8175 FAX: 098-895-8013
E-mail: kohokoho＊acs.u-ryukyu.ac.jp
情報?システム研究機構 国立遺伝学研究所 広報室
TEL: 055-981-5873
E-mail: prkoho＊nig.ac.jp
日本獣医生命科学大学 入试课
TEL: 0422-31-4151 FAX: 0422-33-2094
E-mail: kouhou＊nvlu.ac.jp
徳島大学 常三島事務部 理工学部事務課総務係
TEL: 088-656-7304 FAX: 088-656-7328
E-mail: st_soumuk＊tokushima-u.ac.jp
学校法人东邦大学 法人本部経営企画部
TEL: 03-5763-6583 FAX: 03-3768-0660
E-mail: press＊toho-u.ac.jp
中央大学 研究支援室
TEL: 03-3817-7423 または 1675 FAX: 03-3817-1677
E-mail: kkouhou-grp＊g.chuo-u.ac.jp
学校法人玉川学園 教育情報?企画部 広報課
TEL: 042-739-8710 FAX: 042-739-8723
E-mail: pr＊tamagawa.ac.jp
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