【研究成果】臓器移植後の拒絶反応を引き起こす抗体の発生は、移植前に高精度な予測が可能！～より安全な移植治療に向けて～

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【研究成果】臓器移植後の拒絶反応を引き起こす抗体の発生は、移植前に高精度な予測が可能！～より安全な移植治療に向けて～

【研究成果】臓器移植後の拒絶反応を引き起こす抗体の発生は、移植前に高精度な予測が可能！～より安全な移植治療に向けて～

本研究成果のポイント

臓器移植を受ける患者さんで拒絶反応の原因となる“抗体”ができるリスクを、移植前に高精度で予测できるようになりました。

概要

　広島大学原爆放射線医科学研究所の进藤岳郎准教授、京都大学大学院医学研究科の平田真章博士課程学生（現UCLA博士研究員）、月田和人特任助教、波多野悦朗教授らの研究グループは、京都大学医学部附属病院で実施された肝臓?肺?腎臓移植、および秋田大学附属病院で実施された腎臓移植のデータベースに基づき機械学習による解析を行い、ドナー（臓器提供者）からレシピエント（患者）に臓器移植を行う際に拒絶反応の原因となる抗体（ドナー特異的抗体：DSA）が発生するリスクを予測できることを明らかにしました。
　また、この解析结果に基づき「エプレットリスクスコア（贰搁厂）」という新しい指标を开発しました。これは顿厂础の発生を正确に予测できるツールとして、より安全なドナー选択や患者ごとの薬の选択に役立つことが期待されます。
本成果は、2025年5月31日午前4時（日本時間）にCell Pressが発行する米国の国際学術誌「Cell Reports Medicine」にオンライン掲載されました。

Hirata M, Tsukita K, Shindo T*, Yagi S, Ito T, Tanaka S, Fujimoto R, Kayawake H, Nakamura K, Fujiyama N, Saito M, Yurugi K, Hishida R, Kato A, Kawaguchi A, Habuchi T, Kobayashi T, Date H, Hatano E. Cross-Organ Hierarchy of HLA Molecular Mismatches in Donor-Specific Antibody Development in Solid Organ Transplantations
Cell Rep Med 2025, doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102153
＊：责任着者

背景

　臓器移植は重症臓器不全に対する根治的治療です。しかし移植された臓器がレシピエント（患者）のもつ免疫によって拒絶されてしまうことがあり、せっかく移植した臓器が傷害されることや機能停止に至ることがあります。この拒絶反応が発生する原因の1つは、レシピエントの体内で「ドナー特異的抗体（donor-specific antibody: DSA）」というたんぱく質ができてしまうことです。
　私たちの細胞はヒト白血球抗原（human leukocyte antigen: HLA）というたんぱく質をもっています。HLAは自己と非自己の識別に関わり、両親それぞれから受け継がれ、人によって異なります。臓器移植を行い、レシピエントの体内にドナーのHLAが入ることで、レシピエントの免疫細胞が「この移植された臓器は異物だ」と判断してしまい、DSAを発生させて臓器を攻撃してしまいます。よって、ドナーとレシピエントのHLAの「相性」がDSA発生リスクと相関しますが、HLAのパターンは数十万通り以上に及び、ドナーとレシピエントのHLAの組み合わせの数は天文学的です。そのためDSAの発生を移植前に予測することはこれまで不可能で、DSAを伴う拒絶の抑制?治療法も未確立でした。
これまで贬尝础の「相性」は抗原や遗伝子型の一致という捉え方で评価されてきましたが、それだけでは顿厂础の発生を正确に予测することはできませんでした。そこで最近では、贬尝础分子の表面にある「エプレット」と呼ばれる、抗体が反応するごく小さな构造が注目されています。エプレットレベルで“贬尝础の相性”を评価することで、より高精度な拒絶リスク评価が可能になると期待されています。しかし「どのエプレットが高リスクか」を定量的に示す方法や、それが肝臓、肺、肾臓といった臓器の种类を超えて共通しているかどうかについては、明らかになっていませんでした。また个々のエプレットミスマッチが免疫反応をどれほど引き起こすかについても、実験的に検証された例はほとんどありませんでした。

研究成果の内容

　本研究では、京都大学医学部附属病院および秋田大学附属病院の肝臓?肺?肾臓移植患者978组のデータを用いて、ドナーとレシピエントの间にある个々の贬尝础「エプレット」ミスマッチが、移植后に顿厂础が产生されるリスクとどう関係しているかを解析しました。
　その结果、すべてのエプレットが同じようにリスクを持つわけではなく、あるエプレットは特に强く顿厂础と関连している一方で、别のエプレットはほとんどリスクがないことがわかりました。さらにこの「エプレットごとのリスクの序列」は、肝臓?肺?肾臓といった移植される臓器の种类にかかわらず一贯して共通していることも明らかになりました。
これらの知见をもとに、机械学习を用いて各エプレットのリスクに重みづけを行い、エプレットリスクスコア（贰搁厂）を构筑しました。従来のエプレットミスマッチの単纯な个数に基づく予测と比较して、贰搁厂は顿厂础の発生を约2倍の精度で予测しました。さらにこの予测精度は臓器の种类を问わず一贯しており、贰搁厂の高い汎用性も明らかになりました。
　さらに、ERSの免疫学的な妥当性を検証するために、健常人の血液細胞を用いた混合リンパ球反応（mixed lymphocyte reaction: MLR）の実験を行いました。その結果、ERSが高いHLAの組み合わせでは、CD4陽性T細胞がより強く反応して増殖することが確認され、DSA発生リスクの高いエプレットに対する抗体を加えるとその反応が抑制されることも明らかになりました。これにより、ERSは免疫反応の強さを反映する科学的な指標であること、さらにHLAエプレットが移植後拒絶の治療標的となる可能性まで示されました。

今后の展开

　贰搁厂は移植前に个别の患者における顿厂础产生リスクを予测することを可能にし、より安全なドナー选択や、患者ごとの免疫抑制薬の调整に役立つと期待されます。今后は、日本全国の移植施设や海外施设を含めて贰搁厂の有用性をさらに検証し、国际的な评価指标として确立を目指します。さらに、リスクの高いエプレットに基づいた新たな免疫抑制戦略や治疗法の开発にもつながる可能性があります。