Home松浦 伸也（マツウラシンヤ）
広島大学原爆放射線医科学研究所 教授
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平成２３年３月１０日
がん抑制遗伝子「叠鲍叠搁１」の新机能を発见
－叠鲍叠搁１は繊毛の形成に必须である－
本研究成果のポイント
- がん抑制遗伝子『ＢＵＢＲ１』の役割をヒト遗伝病细胞を用いて解析
- ＢＵＢＲ１が繊毛の形成に必须であることを明らかにした
広岛大学原爆放射线医科学研究所の松浦伸也教授と宫本达雄助教、英国バース大学の古谷-清木诚博士らとの国际共同研究グループは、放射线発がんで観察される染色体异常の原因を解明する目的で、がん抑制遗伝子『ＢＵＢＲ１（バブアール?ワン）』の役割を解析しました。
私たちの鼻や喉の粘膜には、繊毛と呼ばれる非常に细い毛が一面に生えており、その働きによって気道の异物が体外に排出されます。最近の研究により、これらの粘膜以外にも私たちの体のほとんどの细胞は繊毛を一本ずつ有しており、繊毛が细胞の方向性を决める働きを持つことがわかってきました。繊毛がないと细胞の方向性が失われて脳や肾臓などの臓器が正常に形成できなくなります（図1）。
研究チームは、このがん抑制遗伝子ＢＵＢＲ１が欠损した遗伝病の患児の皮肤から细胞を採取して、繊毛を顕微镜で観察しました。その结果、通常は细胞表面に１本ずつ生えている繊毛が患者では见られないことを発见しました。この遗伝病の患児は脳や肾臓の异常を伴っていますが、これは繊毛形成不全が原因であることが示されました。本研究により、ＢＵＢＲ１はこれまでに知られていた细胞増殖の调节とは别に、繊毛の形成に必须であることが明らかになりました。
本研究成果は、英国の科学雑誌『Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ』オンライン版に平成２３年３月９日（英国時間）に掲載されました。
１．背景
私たちの体を構成する細胞が分裂するとき、染色体は細胞から細胞へ正確に４６本ずつ受け渡されます。染色体の正確な受け渡しは、細胞の監視システムが 司っています。この監視システムが破綻すると、細胞が分裂するたびに染色体の数が変化して、細胞は『がん化』に至ります。がん抑制遺伝子ＢＵＢＲ１はこの システムの主要な役割を担っており、生まれながらにＢＵＢＲ１が欠損すると、染色体数が不安定になってがんを多発する遺伝病『染色分体早期解離症候群』を 発症します。これまでに世界で約２０例の患児が報告され、そのほとんどが小児がんを合併していました。患児はさらに、脳の形の異常と腎臓の多発性嚢胞（袋 状の異常）を伴っていましたが、なぜこのような多彩な症状を呈するのか、その理由は明らかではありませんでした。
２．研究手法及び研究成果
がん抑制遗伝子ＢＵＢＲ１が欠损した遗伝病患児の皮肤から细胞を採取して、繊毛を顕微镜で観察しました。その结果、通常は细胞表面に１本ずつ生えている繊毛が患者では见られないことがわかりました（図2）。繊毛は、脳や肾臓などの臓器の形成で重要な机能を担っています。患児で见られる脳や肾臓の异常は繊毛病の症状であることが考えられました。
これまでＢＵＢＲ１は、细胞が分裂するときに『后期促进复合体』と呼ばれるタンパク质の働きを调节して、监视システムを制御することがわかっていました。本研究で、ＢＵＢＲ１は细胞が分裂していないときにも后期促进复合体の働きを调节して、繊毛形成に必须な机能を持つことがわかりました。
さらに、ヒトのモデル動物であるメダカでＢＵＢＲ１を人工的に欠損させたところ、内臓が左右逆に配置する『内臓逆位』が観察されました（図３）。脊椎動 物では、発生初期に繊毛をもつ組織が一時的に現れて、繊毛の回転によって水流が起こり、体の左右性が作り出されます。ＢＵＢＲ１が欠損したメダカでは、こ の組織に繊毛が生えないために水流が形成されず、内臓逆位になることがわかりました。本研究により、ＢＵＢＲ１の繊毛形成機能が、幅広い生物種に共通して 存在する可能性が示されました。
３．今后の展望
がんの一部に、繊毛病に似た嚢胞（袋状の构造异常）を伴うものが知られています。本研究で解明した繊毛形成の仕组みは、がんと繊毛病を繋ぐ病理机构として、被ばく者や一般の人のがんの诊断や治疗法の开発に结びつく可能性があります。
补足説明
１．繊毛
细胞表面の毛様の小器官。细胞外环境のセンサーとして细胞内シグナル伝达経路で中心的な役割を担っています。一部の繊毛は运动性を持ち、细胞外に水流を形成して、体の左右性の决定に必须の役割を担っています。
２．繊毛病
繊毛の异常を原因とする疾患群。脳の発生异常や肾臓の多発性嚢胞、まれに内臓逆位、肥満などの症状を示します。
３．后期促进复合体
ＡＰＣまたはサイクロソームと呼ばれる巨大なタンパク质复合体。２つの异なったコファクターとそれぞれ结合して细胞周期の进行を制御します。
図1．繊毛は细胞の方向性を决定することによって、正常な臓器形成や臓器の左右性を生み出す。繊毛が欠损する繊毛病では、细胞の方向性が不均一になり肾嚢胞や内臓逆位が高频度に现れる。
図2．繊毛を赤色、中心体を緑色、核を青色で染色。コントロール细胞では细胞表面に一本ずつ中心体から繊毛が生えている。一方、患者细胞では繊毛が见られない。
図3．メダカのＢＵＢＲ１を人工的に欠损させると、内臓が左右逆に配置する『内臓逆位』が生じる。通常、メダカの肝臓（白枠）、胆のう（緑枠）、脾臓（赤枠）は左侧に位置するが、ＢＵＢＲ１を欠损したメダカではこれらの臓器が右侧に配置していた。
発表雑誌
Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes impaired ciliogenesis in vertebrates. Tatsuo Miyamoto, Sean Porazinski, Huijia Wang, Antonia Borovina, Brian Ciruna, Atsushi Shimizu, Tadashi Kajii, Akira Kikuchi, Makoto Furutani-Seiki & Shinya Matsuura*
Human Molecular Genetics (in press)
*corresponding author（責任著者）
共同研究者（敬称略）
広岛大学原爆放射线医科学研究所放射线ゲノム疾患研究分野
宮本 達雄、松浦 伸也
英国バース大学理学部生物学生化学教室
Sean Porazinski、Huijia Wang、古谷-清木 誠
トロント大学医学部分子遗伝学教室
Antonia Borovina、Brian Ciruna
庆应义塾大学医学部分子生物学教室
清水 厚志
八王子
梶井 正
大阪大学大学院医学系研究科分子病态生化学教室
菊池 章
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