Home 東京大学大学院農学生命科学研究科の大学院生 星川陽次郎（広島大学大学院统合生命科学研究科 特別研究学生、研究当時）、広島大学大学院统合生命科学研究科の大学院生 代田夏帆と西村慎一 教授、理化学研究所 生命医科学研究センターの津川裕司 客員研究員（東京農工大学大学院工学研究院 教授）、有田誠 チームディレクター（慶應義塾大学薬学部 教授）、理化学研究所 環境資源科学研究センター 部門長の吉田稔 （東京大学 特別教授）らを中心とする研究チームは、菌類の一種である分裂酵母（＊1）において炭素数15の飽和脂肪酸（＊2）が蓄積すると、細胞内の主要なオルガネラである小胞体（endoplasmic reticulum, ER）（＊3）が「巨大ERシート」と名付けた構造体へと変化し（図1、２）、細胞分裂が物理的に阻害されることで、細胞死に至ることを明らかにしました（図３）。
本研究成果は 米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）のオンライン版に 2025年5月28日付で掲載されました。
脂肪酸とは、炭素、水素、酸素からできている锁状の分子で、私たちの身体の中でさまざまな役割を果たしています。例えば、身体を构成する细胞を包んでいる「生体膜」の材料です。また、叁大栄养素の一つである「脂质」を作り出すための主要な构成要素であるため、エネルギー源としても大切な分子です。さらに、タンパク质の働きを调整したり、细胞の中で情报を伝える役割をしたりと、多岐にわたる机能を持ちます。
ただ、脂肪酸にはいくつかの种类があるのですが、そのなかでも饱和脂肪酸という脂肪酸を摂取しすぎると、细胞や臓器にさまざまな支障をきたす「脂肪毒性」という现象が起きてしまいます。しかしこの「脂肪毒性」がどうやって起こるのか、その仕组みはまだよくわかっていません。
研究グループは、生体膜を标的とする抗真菌化合物（真菌の増殖をとめる物质）を海洋微生物の培养液から探索する过程で、饱和脂肪酸の一种であり炭素数が15のペンタデカン酸が分裂酵母（细胞の真ん中で均等に分裂することで増殖していく酵母）の増殖を阻害することを见出しました。通常の脂肪酸は炭素数2の材料から合成されるため偶数锁ですが、生体内には微量ながら奇数锁脂肪酸も存在します。単纯な构造の化合物である炭素数15の饱和脂肪酸が酵母の増殖を强く抑制することに兴味を持ち、その分子メカニズムの解明研究をスタートしました。
ペンタデカン酸を细胞に添加して顕微镜で観察すると、オルガネラ（核やミトコンドリアなど、细胞内で特定の役割をもつ细胞内小器官）の一つである小胞体の构造が剧的に変化する様子が见られました（図1、２）。分裂酵母では核の周りと细胞膜の内侧に小胞体が存在し、微细なシート状の构造とチューブ状の构造が入り组んだ构造をしているとされますが、ペンタデカン酸を処理すると小胞体が巨大なシート构造へと変化したのです。この异常な构造を研究グループは巨大贰搁シートと名付けました。さらなる解析を进めたところ、巨大贰搁シートの形成により细胞分裂の制御が不完全になること、巨大贰搁シートが细胞分裂部分に挟まって细胞分裂が阻止されることを见出しました（図１、２）。
この新奇な现象の分子メカニズムを明らかにするために细胞内の脂质分子种を网罗的に解析したところ、ペンタデカン酸が细胞膜を构成するグリセロリン脂质（＊4）に过剰に取り込まれて饱和脂肪酸の构成割合が高まることが明らかになりました（図３）。重要なことは、细胞の脂质代谢を改変した変异株ではペンタデカン酸が示す効果が、より一般的にみられる炭素数が偶数の饱和脂肪酸の添加でも観察されたことです。これらのことから、分裂酵母で脂肪毒性が引き起こされると、巨大贰搁シートが形成され、それにより细胞分裂の阻害が起こることが明らかになりました。ペンタデカン酸がより强く脂肪毒性を诱导した理由は、通常の偶数锁脂肪酸と异なり、分裂酵母の中で代谢変换を受けにくいからだと推定されます。分裂酵母を含む真菌における脂肪毒性の报告は限られており、本研究は巨大贰搁シートの形成という真菌细胞死の新しい様式を示したものと言えます。
本発见により2つの展开が期待されます。まず、巨大贰搁シートというユニークな构造の形成や消失の过程を详细に调べることで、小胞体の构造や机能の理解につながると期待されます。小胞体はタンパク质合成や输送、脂质代谢、カルシウム贮蔵など、昔から知られている机能に加えて、最近は他のオルガネラの形态や机能の制御など、多様な新しい机能が明らかになりつつある、细胞内の中心的な器官です。巨大贰搁シートの形成?消失はそのようなオルガネラの机能解明のためのユニークな解析アプローチになると期待されます。
もう一つは、医薬品や农薬の开発への贡献です。ペンタデカン酸が分裂酵母の増殖を阻害するように、病原性真菌の感染を脂肪毒性により抑制する化合物を取得できれば、新しい抗真菌剤のリード化合物になると期待できます。
タイトル：Formation of giant ER sheets by pentadecanoic acid causes lipotoxicity in fission yeast
著者：Hoshikawa, Y., Shirota, N., Tsugawa, H., Kimura, S., Matsuyama, A., Yashiroda, Y., Kakeya, H., Arita, M., Iizumi, R., Yoshida, M.* & Nishimura, S.*（*責任著者）
掲載誌：Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)
顿翱滨：10.1073/辫苍补蝉.2422126122
＊1 分裂酵母：均等分裂によって増殖する酵母の総称。本研究で用いたSchizosaccharomyces pombeは真核生物のモデル生物として利用されており、ヒトに保存される生命現象の解析や、抗真菌剤の作用解析などに用いられています。
＊2 飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸：脂肪酸は炭化水素鎖の端にカルボン酸を持つ分子であり、二重結合や三重結合を持たないものを飽和脂肪酸、持つものを不飽和脂肪酸と呼びます。例えばオリーブ油の主成分であるオレイン酸は不飽和脂肪酸、肉類などに多く含まれるパルミチン酸や本研究で用いたペンタデカン酸は飽和脂肪酸です（図３）。
＊3 小胞体（endoplasmic reticulum, ER）：小胞体は核の周辺あるいは細胞中に網目状のネットワークを形成しているオルガネラで、タンパク質合成や輸送、脂質代謝、カルシウム貯蔵など、様々なプロセスで機能します。小胞体は2つの膜ドメイン、すなわちシートとチューブから構成され、多様かつ複雑な構造を持ちます。巨大ERシートは本来のシート構造が過度に集合して形成されると考えています。
＊4 グリセロリン脂質：細胞膜を構成する脂質分子種のグループ。分子構造には2つの脂肪酸が含まれ（図３）、脂肪酸の種類によって物性が大きく異なります。
図１．巨大贰搁シートの蛍光顕微镜観察像．分裂酵母に小胞体に局在する蛍光タンパク质を発现させ（赤）、また、蛍光色素（青）を添加して细胞分裂时に合成される细胞壁（隔壁）を可视化している。ペンタデカン酸を添加すると巨大贰搁シートが现れる（黄色の矢头）。また、隔壁がハの字型に変形し、细胞分裂が邪魔されている细胞が観察される（青矢印）。
図2．巨大贰搁シートの电子顕微镜観察像．透过型电子顕微镜を用いた観察においても、ペンタデカン酸を処理することで直线状の巨大贰搁シートの形成が観察され（黄色の矢头）、それが隔壁形成时に挟まれている様子が见られる（青矢印）
図３．分裂酵母における脂肪毒性発现の概略．通常状态では细胞はオレイン酸のような不饱和脂肪酸を适度に含んでおり、核（ピンク）の周りと细胞辺縁部に正常な小胞体の构造を维持し（緑の破线）、正しく细胞分裂が进行する。ペンタデカン酸のような饱和脂肪酸を过剰に取り込むと脂肪酸の饱和度が上昇し、小胞体（赤の破线と実线）が巨大贰搁シート（赤の実线）へと変形し、细胞分裂が阻害されることで、脂肪毒性が発挥される。
本研究は、以下の支援を受けて実施されました。
日本学術振興会（JSPS）科研費（JP21H02128, JP19H05640, JP23H05473, JP15H05897, JP15H05898, JP20H00495, JP21K18216, JP24K02011, JP17H06401, JP23H04882, JP24H00493, JP21J21126）、文部科学省（MEXT）学術変革領域研究A「潜在空間分子設計」、バイオサイエンスデータベースセンター（JPMJND2305）、RIKEN Pioneering Project “Glyco-Lipidologue Initiative”、 日本医療研究開発機構（AMED）ムーンショット型研究開発事業（JP22zf0127007）、科学技術振興機構（JST）ERATO「有田リピドームアトラスプロジェクト」、京都大学「ジョン万プログラム」．
また、本研究は広岛大学から论文掲载料の助成を受けています。
〈研究に関すること〉
広島大学 大学院统合生命科学研究科 教授 西村 慎一
罢别濒：082-424-7930
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东京大学 特别教授室 特别教授
理化学研究所 環境資源科学研究センター 部門長 吉田 稔
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〈広报?报道に関すること〉
広島大学 広報室
罢别濒：082-424-4383
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东京大学大学院农学生命科学研究科?农学部
総務課総務チーム 総務?広報情報担当（広報情報担当）
罢别濒：03-5841-8179、5484
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理化学研究所 広报部 报道担当
罢别濒：050-3495-0247
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掲載日 : 2025年06月02日
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